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加齢に伴う運動能力低下におけるNotch1上の細胞外O-GlcNAc機能の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20F20410
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分外国
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

岡島 徹也  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20420383)

研究分担者 LO PEIWEN  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2020-11-13 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2020年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
キーワードO型糖鎖 / 筋繊維 / EOGT / O-GlcNAc / 骨格筋 / NOTCH / 筋線維
研究開始時の研究の概要

老化は、骨格筋のエネルギー産生の低下や筋肉量の減少を引き起こす。骨格筋では、1000以上のO-GlcNAc化タンパク質が同定されており、OGTによるPGC-1αのO-GlcNAc化はPGC-1αを安定化し、ミトコンドリア遺伝子の転写を促進することで筋萎縮を抑制し、エネルギー代謝を向上する。一方、骨格筋におけるEOGTによる細胞外O-GlcNAc化の役割は不明である。EOGTはNotch受容体をO-GlcNAc化することで、リガンド依存的なNOTCHシグナルを活性化することが知られている。本研究では、Notch1のO-GlcNAc修飾による筋運動能力の低下のメカニズムについて検証する。

研究実績の概要

本研究では、当研究室で見出した細胞外O-GlcNAcの新規な役割を解析することを目的とした。これまでの研究で、内皮細胞におけるO-GlcNAcの役割が示唆されていた。EOGTは、小胞体におけるO-GlcNAc修飾を触媒する酵素である。この酵素は、上皮成長因子(EGF)様ドメインを特異的に修飾する。NOTCH受容体の細胞外領域は、主に多数のEGFドメインが繰り返した構造をとっている。Notch1の場合、36個のドメインのうち20個以上のEGFドメインがO-GlcNAcで修飾される可能性がある。したがって、NOTCHはO-GlcNAcで修飾される代表的な分子であり、生理的に重要なEOGTの基質となると考えられている。実際、EOGTの変異マウスは、NOTCHシグナル関連遺伝子のloss of function型変異を持つ動物に類似した表現型を示す。しかし、内皮細胞以外におけるEOGTの作用やNOTCH受容体との関連性は、まだ不明である。共同研究者のPeiwen Loは、Eogt欠損マウスとC2C12細胞のEogt変異体の表現型を解析することで、上記の問題を解決しようと取り組んだ。変異マウスにおける筋力の低下とC2C12細胞における筋分化の異常の分子基盤として、これまでに血管内皮細胞で解明されたNOTCH受容体を解するメカニズムとは異なる、PAMR1を含めた新たな基質候補タンパク質を介した分子機構が存在することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件)

  • [雑誌論文] Eogt-catalyzed <i>O</i>-GlcNAcylation2022

    • 著者名/発表者名
      Lo Pei-Wen、Okajima Tetsuya
    • 雑誌名

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      巻: 34 号: 197 ページ: E1-E6

    • DOI

      10.4052/tigg.2033.1E

    • NAID

      130008144174

    • ISSN
      0915-7352, 1883-2113
    • 年月日
      2022-01-25
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Significant Roles of Notch O-Glycosylation in Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Wang Weiwei、Okajima Tetsuya、Takeuchi Hideyuki
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 27 号: 6 ページ: 1783-1783

    • DOI

      10.3390/molecules27061783

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Glycoproteomics of NOTCH1 EGF repeat fragments overexpressed with different glycosyltransferases in HEK293T cells reveals insights into O-GlcNAcylation of NOTCH12022

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto Yohei、Ogawa Mitsutaka、Yogi Kentarou、Tashima Yuko、Takeuchi Hideyuki、Okajima Tetsuya
    • 雑誌名

      Glycobiology

      巻: N/A 号: 7 ページ: 616-628

    • DOI

      10.1093/glycob/cwac015

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ganglioside GD2 Enhances the Malignant Phenotypes of Melanoma Cells by Cooperating with Integrins.2021

    • 著者名/発表者名
      Yesmin, F., Bhuiyan, R.H., Ohmi, Y., Yamamoto, S., Kaneko, K., Ohkawa, Y., Zhang, P., Hamamura, K., Cheung, N-K.V., Kotani, N., Honke, K., Okajima, T., Kambe, M., Tajima, O., Furukawa, K., Furukawa, K.
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 23 号: 1 ページ: 423-442

    • DOI

      10.3390/ijms23010423

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Contribution of glucosylceramide synthase to the proliferation of mouse osteoblasts2021

    • 著者名/発表者名
      Mishima, Y., Hamamura, K., Kato, H., Furukawa, K., Tashima, Y., Okajima, T., Kondo, H., Sato, T., Miyazawa, K., Goto, S., Togari, A.
    • 雑誌名

      In Vivo

      巻: 35 号: 6 ページ: 3111-3123

    • DOI

      10.21873/invivo.12606

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Current Views on the Roles of O-Glycosylation in Controlling Notch-Ligand Interactions2021

    • 著者名/発表者名
      Saiki Wataru、Ma Chenyu、Okajima Tetsuya、Takeuchi Hideyuki
    • 雑誌名

      Biomolecules

      巻: 11 号: 2 ページ: 309-309

    • DOI

      10.3390/biom11020309

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bioinformatics and Functional Analyses Implicate Potential Roles for EOGT and L-fringe in Pancreatic Cancers2021

    • 著者名/発表者名
      Barua Rashu、Mizuno Kazuyuki、Tashima Yuko、Ogawa Mitsutaka、Takeuchi Hideyuki、Taguchi Ayumu、Okajima Tetsuya
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 26 号: 4 ページ: 882-882

    • DOI

      10.3390/molecules26040882

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2020-11-16   更新日: 2024-03-26  

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