様々な臓器に発生する神経内分泌腫瘍の全容解明～PHLDA3の機能解析を通じて～

• 研究課題/領域番号: 20F20414
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 外国
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 大木 理恵子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 独立ユニット長 (70356252)
• 研究分担者: CHEN YU 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外国人特別研究員
• 研究期間 (年度): 2020-11-13 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 2022年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2021年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2020年度: 300千円 (直接経費: 300千円)
• キーワード: 神経内分泌腫瘍 / 動物モデル / がん

研究開始時の研究の概要

近年、神経内分泌腫瘍（NET）の罹患率が世界中で上昇しており、対応は急務である。本研究では以下の２つの研究を進める。
計画①: 早期に高悪性度NETが発症するモデルマウスの作製と解析、
計画②: 様々な組織由来のヒト由来のNET症例の解析。
本研究を進める事で、様々な臓器に発症するNETの本態を解明し、新規のNET診断法の確立、新規治療薬の開発・既存のNET治療薬の適用拡大につながる成果を得る。

研究実績の概要

近年、神経内分泌腫瘍（NET）の罹患率が世界中で上昇しており、対応は急務である。
NET研究において、（1）全ゲノム塩基配列が解読され、いくつかのがん関連遺伝子の変異が起きていることが明らかになったが、詳細な発生機序は未だに不明である、（2）ヒトNETと類似する早期に高悪性度NETが発症する動物モデルが存在しない、（3）いくつかのNETの治療薬が臨床で用いられているが、最も有効な治療薬を選択するための診断マーカーがない、などの重大な問題点が残されている。
NET研究の現状や問題点に応じ、本研究では以下の２つを研究を進める。
計画①: 早期に高悪性度NETが発症するモデルマウスの作製と解析、計画②: 様々な組織由来のヒト由来のNET症例の解析。
本研究を進める事で、様々な臓器に発症するNETの本態を解明し、新規のNET診断法の確立、新規治療薬の開発・既存のNET治療薬の適用拡大につながる成果を得る。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tissue factor-induced fibrinogenesis mediates cancer cell clustering and multiclonal peritoneal metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Makoto Miyazaki, Ayaka Nakabo, Yoshiko Nagano, Yuko Nagamura, Kazuyoshi Yanagihara, Rieko Ohki, Yoshikazu Nakamura, KiyokoFukami, JunKawamoto, Kenji Umayahara, Masaru Sakamoto, Keiichi Iwaya, and Hideki Yamaguchi.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 553 ページ: 215983-215983
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PHLDA3 Is an Important Downstream Mediator of p53 in Squamous Cell Carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Megumi、Sada Akane、Fukuyo Masaki、Aoki Kiyono、Okumura Kazuhiro、Tabata Yuko、Chen Yu、Kaneda Atsushi、Wakabayashi Yuichi、Ohki Rieko
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142 号: 21 ページ: 02271-5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrin α5 mediates cancer cell-fibroblast adhesion and peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Shingo、Nagano Yoshiko、Miyazaki Makoto、Nagamura Yuko、Sasaki Kazuki、Kawamura Takeshi、Yanagihara Kazuyoshi、Imai Toshio、Ohki Rieko、Yashiro Masakazu、Tanaka Masato、Sakai Ryuichi、Yamaguchi Hideki
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 526 ページ: 335-345
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2021.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p53-PHLDA3-Akt Network: The Key Regulators of Neuroendocrine Tumorigenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen and Rieko Ohki*.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 号: 11 ページ: 4098-4098
  • DOI: 10.3390/ijms21114098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Elucidation of the role of the p53 pathway in pancreatic neuroendocrine tumor. (2022)
  • 著者名/発表者名: Rieko Ohki
  • 学会等名: The 7th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HLDA3 suppresses the malignant progression of non-functional PanNET by regulating cell differentiation and metabolism. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen, Rieko Ohki.
  • 学会等名: The 18th International p53 workshop,
  • 国際学会
• [学会発表] PHLDA3は膵島細胞の分化と代謝を制御することで非機能性膵神経内分泌腫瘍の悪性化を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: チン ヨ、大木理恵子
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] p53-PHLDA3経路はドキソルビシン誘発性心毒性による心機能障害を惹起する (2022)
  • 著者名/発表者名: 野中 美希、大島 佳織、上園 保仁、大木 理恵子
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] p53標的遺伝子p53PAD5は腸管上皮細胞にストレス抵抗性を付与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本 樹、青木 清乃、高野 洋志、山本 采佳、山野 荘太郎、大島 正伸、八尾 良司、渡邊 利雄、田中 知明、大木 理恵子
  • 学会等名: 第35回発癌病理研究会
• [学会発表] IER5-HSF1経路は卵巣がん細胞の増殖と腹膜播種を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村萌、植野 さやか、山本 樹、浅野 良則、田端 裕子、田中 知明、葛山 智久、佐谷 秀行、大木 理恵子
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] PHLDA3欠損ブタの作出と異種膵島移植への可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂田 直昭, 大木 理恵子, 中野 和明, 渡邊 将人,吉松 軍平, 角 昭一郎, 小玉 正太, 長嶋 比呂志
  • 学会等名: 第25回日本異種移植研究会
• [学会発表] Akt dysregulation by loss of PHLDA3 is an important determinant of pancreatic neuroendocrine tumor progression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yu Chen, Sadahiro Iwabuchi, Tohru Kiyono, Shigeyuki Magi, Yasuhito Arai, Akihiko Yokoyama, Mariko Okada, Shinichi Hashimoto, Kentaro Semba, Rieko Ohki.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [備考] 基礎腫瘍学ユニットホームページ
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/index.html