| 研究課題/領域番号 |
20H00445
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分42:獣医学、畜産学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
金井 克晃 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (30260326)
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| 研究分担者 |
松本 悠貴 アニコム先進医療研究所株式会社(研究開発課), 研究開発課, 研究員 (40831384)
藤代 準 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60528438)
平手 良和 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 講師 (70342839)
平松 竜司 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (70555284)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
44,850千円 (直接経費: 34,500千円、間接経費: 10,350千円)
2022年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
2021年度: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円)
2020年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
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| キーワード | 応用動物学 / 獣医学 / 小児外科 / 疾患モデル / 胆嚢 / 進化 / 胆道閉鎖症 / マウス / SOX17 / 胆汁鬱滞 / 哺乳動物 / 消失進化 / 胆汁うっ滞 / 肝臓 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
SOX17発現制御-哺乳類の胆嚢の消失進化と低形成-胆汁うっ滞症の３者の相互作用を解明する。様々な哺乳類のSOX17領域のゲノム比較により、胆嚢の有無に関連するSOX17上流域の制御機序を解析する。Sox17 +/- マウスから胆嚢特異的に胆嚢を除去し、胆道閉鎖症の病態への影響を検討するとともに、ヒト、マウスの胆道閉鎖症の胆嚢、肝臓の病態の共通点と差異を解析する。
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| 研究成果の概要 |
胆嚢の消失進化に関わるSOX17＋胆嚢上皮に着目し、その活性が低下した（SOX17-low）胆道閉鎖症(BA)とそのBAモデルマウス（Sox17 +/-）で周産期の肝障害の発症機序を解析した。i)胆嚢壁の低形成が直接に肝障害の悪化に相関していること、ii) 胆嚢、肝門部、肝障害における初期病変から治癒過程の病態変化がSox17 +/-マウスとヒトのSOX17-low症例での所見と一致し、胆嚢壁の低形成を主因とする新たな BAとして分類できた。胎子期のSOX17＋前駆細胞の消失は、ラットでは胆嚢の消失進化の一要因となることから、BAによる新生子致死は、胆嚢の消失進化に対して「負」に作用する.
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
新生児の胆道閉鎖症(BA)の約4割の症例において、胆嚢壁の低形成を主因とするSOX17-low BAを分類できることが判明した。これは、胆嚢から肝内から胆嚢壁まで連続する上皮破綻の波及が、BAの一原因となっていることを示唆している。本成果は、周産期の赤ちゃんのBAの診断と早期発見、治療法の改善に大いに役立ち、BAに苦しむ多くの子供たちの希望となることが期待される。また、胎子のSOX17＋胆嚢前駆細胞の消失はラットでの胆嚢の消失進化の原因となっていることから、BAによる周産期での新生子致死は、哺乳動物においてSOX17＋胆嚢前駆細胞を介した胆嚢の消失進化に対して「負」に作用することが示唆される。
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