| 研究課題/領域番号 |
20H00457
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京都立大学 |
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研究代表者 |
川原 裕之 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (70291151)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)
2023年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2022年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2021年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2020年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
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| キーワード | Protein quality control / ubiquitin / small GTPase / BAG6 / RNF126 / Rab8 / ciliogenesis / proteasome / 細胞内タンパク質分解 / 小胞輸送 / ユビキチン / プロテアソーム / Rab8a / Ubiquitin / Proteasome / Protein degradation / Pre-emptive / Membrane traffic / タンパク質分解 / 低分子量Gタンパク質 / プレエンプティヴタンパク質品質管理 / protein quality control / membrane traffic / Preemptive / タンパク質品質管理 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
低分子量Gタンパク質は、GTP型とGDP型をサイクルする。従来、Gタンパク質の活性制御は、GTP-GDP交換反応で説明されてきた。一方、我々は、極めて安定と考えられてきたRab低分子量Gタンパク質が、「GDP型特異的」にプレエンプティヴ経路により分解されること、この経路の破綻はGDP型の蓄積を誘導し、小胞輸送に重篤な障害を起こすことを突き止めた。多彩な低分子量Gタンパク質群がプレエンプティヴ経路の標的となることが判明し、その生物学的意義と識別メカニズムの解明が、課題となっている。本申請では、ヌクレオチド依存的な低分子量Gタンパク質群の分解ターゲティングに初めて焦点を当て新しい提案に挑んでいく。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、BAG6による分解ターゲティングが必須である低分子量Gタンパク質をモデルに、プレエンプティヴ品質管理マシナリーが標的低分子量G タンパク質を峻別するメカニズムを解明した。Rab8タンパク質のGTPaseドメインに存在するSwitch I領域が、BAG6ならびにユビキチンリガーゼRNF126との相互作用に必要で、これがGDP型特異的にRabタンパク質を不安定化を制御することがわかった (Takahashi et al., iScience 2023) 。 さらに低分子量Gタンパク質RhoAの分解制御機構の解明にも成功した(Miyauchi et al., 2023)。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ヒトの細胞内には、物質輸送のネットワークが張り巡らされています。このシステムは、RabやRhoといった一群の低分子量Gタンパク質によって調節されていますが、これらタンパク質の活性や存在量がどのように規定されるかはわかっていませんでした。本研究により、プレエンプティヴ品質管理と呼ばれるタンパク質分解マシナリーが、低分子量Gタンパク質Rab8a, Rab10,およびRhoAの安定性を制御していること、これらを介して細胞内物質輸送や細胞骨格の構築が守られていることを初めて明らかにしました。これらの成果は、アメリカ細胞生物学会誌などに掲載され、注目を集めています。
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