細胞外とのコミュニケーションの司令塔としての新たなゴルジ体の役割

• 研究課題/領域番号: 20H00467
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円); 2022年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2021年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2020年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
• キーワード: GOMED / ゴルジ体 / オートファジー / Flad / Ulk1 / PI4P / タンパク質分解 / 細胞生物 / 小胞輸送

研究開始時の研究の概要

ゴルジ体はこれまで、「分子に修飾を加えることによって、細胞内外の適切な運搬場所を示す」オルガネラであると理解されてきました。しかしながら、私たちは、ゴルジ体の新たな機能として、蛋白質分解を行なっていることを発見しました。これは、ゴルジ体に新たな役割があることを意味しています。本研究では、このゴルジ体の新たな機能に関して、その実態や生物学的な役割を明らかにします。

研究成果の概要

GOMEDとは、trans-Golgi膜が大きく変形して分解すべき蛋白質を包み込み、その後にリソソームと融合して内容物を消化する細胞機能である。GOMEDの重要性は明らかであるが、その実行機構や生体での役割に関しては、不明な点が多く、本研究を行なった。その結果、「GOMED実行機構の解明」においては、実行分子としてWipi3分子を同定したほか、初期反応においてUlk1のリン酸化が重要であることを見出した。「GOMEDの可視化」においては、 新たなGOMED解析法であるFLAD法を開発した。「GOMEDの生理機能」においては、小脳細胞の機能維持に寄与していることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゴルジ体はこれまで、小胞体から運ばれてきた分子に、糖鎖修飾、リン酸化修飾などの適切な翻訳後修飾を加えることによって、各分子を細胞外、細胞膜、リソソームなどに適切に運搬するオルガネラとして考えられてきた。しかしながら、研究代表者は、Golgi-mediated degradation pathway (GOMED)と命名した細胞機能により、ゴルジ体が、周囲の環境に応じて、細胞外分泌の分泌量や細胞膜レセプターの種類や量を巧妙に調節していることを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] Penn State University(米国)
• [国際共同研究] Penn State University/Washington University(米国)
• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
• [国際共同研究] ペンシルベニヤ州立大学(米国)
• [雑誌論文] Absence of ULK1 decreases AMPK activity in the kidney, leading to chronic kidney disease progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Yanagi, Hiroaki Kikuchi, Koichiro Susa, Naohiro Takahashi, Naohiro Takahashi, Hiroki Bamba, Takefumi Suzuki, Yuta Nakano, Tamami Fujiki, Yutaro Mori, Fumiaki Ando, Shintaro Mandai, Takayasu Mori, Koh Takeuchi, Shinya Honda, Satoru Torii, Shigeomi Shimizu, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 1 ページ: 5-14
  • DOI: 10.1111/gtc.12989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications. 巻: 592 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FLIP-based autophagy-detecting technique reveals closed autophagic compartments (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Hajime Tajima、Arakawa Satoko、Noguchi Saori、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 22452-22452
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26430-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 6 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxidized Phospholipids and Neutrophil Elastase Coordinately Play Critical Roles in NET Formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuhiro Takuto、Ishikawa Akane、Sato Haruka、Takita Shunya、Yoshikawa Ayuri、Anzai Ryoko、Sato Shinichi、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Shibuya Takumi、Aratani Yasuaki、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato、Yotsumoto Satoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 718586-718586
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.718586
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms and biological roles of GOMED. (2021)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Shimizu S
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 17 号: 16 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1111/febs.16473
  • 査読あり
• [学会発表] Biological roles of GOMED (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: Organellar Zone International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Biological roles of GOMED (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: The 10th International Synposium on Autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Insulin Degradation via Noncanonical Autophagy, GOMED (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: The 7th Diabetes Research Innovation Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規オートファジー GOMED とケミカルバイオロジー (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第142回日本薬学会
  • 招待講演
• [学会発表] ホスホイノシチドが制御する新たなタンパク質分解系GOMEDの生理機能とその破綻による多彩な疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第１８２回東京脂質談話会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism and biological roles of Atg5-independent alternative autophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: ゲーテ大学CRC seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オルタナティブ・オートファジーと神経変性疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ゴルジ体ストレス時に見られるゴルジ体調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水重臣
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会
• [備考] 病態細胞生物研究室ホームページ
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html
• [備考] 病態細胞生物学分野ホームページ
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html