脊椎動物における左右対称性の破れ：繊毛依存的機構と非依存的機構

• 研究課題/領域番号: 20H00472
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 濱田 博司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (00208589)
• 研究分担者: 清成 寛 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (40721048) ; 内川 昌則 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 助教 (80346147)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 43,680千円 (直接経費: 33,600千円、間接経費: 10,080千円); 2022年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2021年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2020年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
• キーワード: 左右非対称性 / 繊毛 / Nodal / 生物多様性 / メカノセンサー / 遺伝子発現制御

研究開始時の研究の概要

私たちの体は、頭尾・背腹・左右という３つの極性（体軸）を持っている。なかでも左右非対称な形態は、発生のどの時期において、どのような仕組みで生じるのか？　本研究では，２つの異なる脊椎動物において、左右非対称性の起源を明らかにしたい。すなわち、マウスにおいては、繊毛に依存して方向性を持った水流が生じ、その水流を感知する機構を解明する。一方、繊毛に依存しない爬虫類や鳥類においては、繊毛がなくても対称性が破られる機構を調べることで非対称性の起源に迫る。これら２種類の脊椎動物における機構を比較することで、対称性が破られるメカニズムの多様性を明らかにしたい。

研究成果の概要

２つの異なる脊椎動物を用いて、体の左右非対称な形態が生じる仕組みを解明しようとした。繊毛が生じる水流に依存するマウスにおいては、その水流を感知する機構を解明した。すなわち、ノードの左側の不動繊毛が水流が生じる力学刺激を、メカノセンサーであるイオンチャネルを介して感知する。その結果、Ca2+が流入し、RNA 結合蛋白質Bicc1を介して標的mRNAを分解する。繊毛に依存しない爬虫類や鳥類においては、Nodal遺伝子がノードで非対称に発現することで体の非対称性が誘導される。Nodal遺伝子の転写を制御するエンハンサーを探索し、ノードで非対称な発現をもたらすエンハンサーを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

左右非対称性を決める水流が感知される機構が解明された点は、学術的に大きな意義を持つ。とくに、『水流は左右を決める分子を運搬するのか、それとも力学刺激として感知されるのか？』という長年の疑問に答えを出せたことは大きな進展であった。一方で、繊毛や水流に依存せずに対称性を破る鳥類や爬虫類では、その機構は不明であったが、Nodalの非対称な発現を規定するエンハンサーを同定できたことで、重要な糸口を得ることができた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Hohenheim(ドイツ)
• [国際共同研究] EPFL(スイス)
• [国際共同研究] EPFL(スイス)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [雑誌論文] Immotile cilia mechanically sense the direction of fluid flow for left-right determination (2023)
  • 著者名/発表者名: Katoh Takanobu A.、Omori Toshihiro、Mizuno Katsutoshi、Sai Xiaorei、Minegishi Katsura、Ikawa Yayoi、Nishimura Hiromi、Itabashi Takeshi、Kajikawa Eriko、Hiver Sylvain、Iwane Atsuko H.、Ishikawa Takuji、Okada Yasushi、Nishizaka Takayuki、Hamada Hiroshi
  • 雑誌名: Science 巻: 379 号: 6627 ページ: 66-71
  • DOI: 10.1126/science.abq8148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Left-Right Asymmetric Expression of the Nodal-Lefty-Pitx2 Module in Developing Turtle Forebrain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kajikawa, E., Miki, T., Takeda, M., Kiyonari, H. and Hamada, H.
  • 雑誌名: Front. Cell Dev. Biol. 巻: 10 ページ: 929808-929808
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.929808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Planar cell polarity?dependent asymmetric organization of microtubules for polarized positioning of the basal body in node cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Sai Xiaorei、Ikawa Yayoi、Nishimura Hiromi、Mizuno Katsutoshi、Kajikawa Eriko、Katoh Takanobu A.、Kimura Toshiya、Shiratori Hidetaka、Takaoka Katsuyoshi、Hamada Hiroshi、Minegishi Katsura
  • 雑誌名: Development 巻: - 号: 9 ページ: 200315-200315
  • DOI: 10.1242/dev.200315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluid flow-induced left-right asymmetric decay of Dand5 mRNA in the mouse embryo requires a Bicc1-Ccr4 RNA degradation complex (2021)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Katsura、Rothe Benjamin、Komatsu Kaoru R.、Ono Hiroki、Ikawa Yayoi、Nishimura Hiromi、Katoh Takanobu A.、Kajikawa Eriko、Sai Xiaorei、Miyashita Emi、Takaoka Katsuyoshi、Bando Kana、Kiyonari Hiroshi、Yamamoto Tadashi、Saito Hirohide、Constam Daniel B.、Hamada Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 4071-4071
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24295-2
  • NAID: 120007141958
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bicc1 and Dicer regulate left-right patterning through post-transcriptional control of the Nodal-inhibitor Dand5. (2021)
  • 著者名/発表者名: . Maerker, M., Getwan, M., Dowdle, M.E., McSheene, J.C., Gonzalez, V., Pelliccia, J.L., Hamilton, D.S., Yartseva, V., Tingler M., Minegishi, K., Vick, P., Giraldez, A.J., Hamada, H., Burdine, R.D., Sheets, M.D., Blum, M, and Schweickert, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 5482-5482
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25464-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The many faces of Sox2 function in neural crest development (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakamatsu Yoshio、Uchikawa Masanori
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 63 号: 1 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1111/dgd.12705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sox2 gene regulation via the D1 enhancer in embryonic neural tube and neural crest by the combined action of SOX2 and ZIC2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida Hideaki、Furukawa Yoko、Teramoto Machiko、Suzuki Hitomi、Takemoto Tatsuya、Uchikawa Masanori、Kondoh Hisato
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: In press 号: 4 ページ: 242-256
  • DOI: 10.1111/gtc.12753
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Ca2+ transients at the node of the mouse embryo in breaking of left-right symmetry (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Katsutoshi、Shiozawa Kei、Katoh Takanobu A.、Minegishi Katsura、Ide Takahiro、Ikawa Yayoi、Nishimura Hiromi、Takaoka Katsuyoshi、Itabashi Takeshi、Iwane Atsuko H.、Nakai Junichi、Shiratori Hidetaka、Hamada Hiroshi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 30
  • DOI: 10.1126/sciadv.aba1195
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CFAP53 regulates mammalian cilia-type motility patterns through differential localization and recruitment of axonemal dynein components. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Twan WK, Lu H, Ikawa Y, Lim LX, Henninger N, Nishimura H, Takaoka K, Narasimhan V, Yan X, Shiratori H, Roy S, Hamada H.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 16(12) 号: 12 ページ: e1009232-e1009232
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009232
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 体づくりの左右非対称性を決める「力」の発見
  • URL: https://www.riken.jp/press/2023/20230112_2/index.html
• [備考] 体の左右非対称性はmRNAの分解から始まる
  • URL: https://www.riken.jp/press/2021/20210730_3/index.html