| 研究課題/領域番号 |
20H00483
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分46:神経科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
見学 美根子 京都大学, 高等研究院, 教授 (10303801)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
44,460千円 (直接経費: 34,200千円、間接経費: 10,260千円)
2023年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円)
2022年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2021年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円)
2020年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
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| キーワード | 核輸送 / 微小管モーター / アクトミオシン / 核損傷 / ライブイメージング |
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| 研究開始時の研究の概要 |
様々な生理・病理過程の細胞遊走は組織間隙の複雑な3D空間で起こり、これまで研究されてきた培養皿平面における株化細胞の遊走とは大きく異なる。本研究では脳皮質形成過程の組織3D空間における新生ニューロン遊走の分子力学機構を解明する。高時空間解像ライブ観察系により、組織間隙の狭い空間を遊走するニューロンの細胞骨格系が協調的に核を損傷から保護しながら推進力を付与する細胞機構を明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
脳皮質形成過程のニューロン遊走において、核運搬の推進力発生機構の解明を目指した。組織の閉鎖空間では、膜張力により活性化する機械受容チャネルPIEZO1がPKC-Ezrin経路を介して細胞後方にアクトミオシン収縮を起こすことを明らかにした。また、核膜分子Nesprin2がキネシンとダイニンの切替を繰り返して核運動を保ち、前進する微小管に沿って核が移動することを実証した。さらに、組織間隙を遊走する機械的ストレスによりニューロンが高頻度でDNA損傷を被り、非相同末端結合(NHEJ)で修復することを証明した。NHEJ責任分子Lig4欠損動物ではDSB修復が阻害され、運動失調が進行することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
細胞遊走は、形態形成、免疫監視、がん転移など多くの生理・病理過程を司る。脳皮質形成過程のニューロン遊走の破綻は重篤な脳奇形の原因となるほか、自閉スペクトラム症や統合失調症との関連も指摘されている。本研究では、ニューロンが狭い組織空間を潜り抜けるために有効な力を発生する細胞骨格連携機構を明らかにした。また、組織立体空間のメカノストレスに新生ニューロンが応答する細胞分子機構を初めて見出した。本研究成果は脳皮質形成機構および細胞遊走機構の解明に大きく貢献するもので、細胞遊走の破綻を伴う疾患や、ガン細胞浸潤の病理機構を理解する上で重要な足掛りとなると期待される。
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