プロスタグランジンによる腫瘍免疫抑制：標的細胞とメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20H00498
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 成宮 周 京都大学, 医学研究科, 寄附講座教員 (70144350)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円); 2023年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2022年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2021年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2020年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
• キーワード: prostaglandin E2 / PGE receptor EP2 / PGE receptor EP4 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍浸潤骨髄系細胞 / 腫瘍浸潤T細胞 / bioenegetics / scRNAseq / プロスタグランジンE2 / 腫瘍免疫抑制 / EP2/EP4受容体 / CD8+T細胞 / ミトコンドリア代謝 / IL-2受容体 / c-Myc / 骨髄系細胞 / プロスタグランジン / T/NK 細胞 / EP4受容体 / CD8+ T cells / myeloid cells / regulatory T cells / dendritic cells / プロスタグランジンE受容体EP2 / プロスタグランジンE受容体EP4 / 免疫細胞 / 炎症 / NFkB / 免疫抑制 / 制御性T細胞 / プロスタグランジンE受容体 / 腫瘍免疫回避 / 単一細胞RNA解析 / mregDC / がん免疫回避 / マウス担癌モデル

研究開始時の研究の概要

プロスタグランジン（PG）は、その産生酵素ががんで高発現しており、アスピリンなどの阻害薬が様々ながんの発症、再発を抑制することから、がんの増殖進展に強く働いていると考えられています。本研究では、EP2とEP4というPGの作用を伝える２つの受容体に注目して、がん、特に、その免疫回避での、働きを、動物モデルで解明、その結果をヒトのがんに外挿してEP2阻害薬やEP4阻害薬のヒトがんでの応用を促進します。

研究成果の概要

本研究では、マウスLLC1腫瘍とヒト腫瘍の浸潤免疫細胞をscRNAseqで解析、腫瘍微小環境の免疫回避におけるPGE2-EP2/EP4受容体経路の役割を解析した。その結果、前者では、本経路が浸潤骨髄系細胞に働いて炎症、血管新生を活性化する一方で制御性T細胞を誘引、活性化して、炎症活性化と免疫抑制を両立させていることを見出した。更に、後者では、本経路が浸潤免疫細胞でc-Mycを抑制してリボゾーム生合成を阻害するとともに解糖経路とミトコンドリア電子伝達系の両方に働きエネルギー代謝を抑制していること、この結果、CD8＋ T細胞の増幅、遊走、腫瘍殺傷活性を阻害して免疫抑制を発揮していることを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の学術的意義は２つある。一つは、アスピリンなどのPG生合成阻害薬の抗腫瘍作用のメカニズムをPGの腫瘍微小環境での作用から明らかにしたことである。これはアスピリンがどうして腫瘍死のリスクを軽減するかという永年の謎に一つの回答を与えたことになる。もう一つは、浸潤免疫細胞でのPGE2依存性のエネルギー代謝抑制を明らかにして、腫瘍微小環境には既知の免疫check pointや物理的バリアーに加えて、代謝バリアーという新しいバリアーが存在することを示したことである。社会的には、本研究は、現在実施されているEP2/EP4拮抗薬の抗腫瘍作用の臨床治験に理論的根拠を与え、促進すると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Mahidol University/Suranaree University of Technology(タイ)
• [国際共同研究] Mahidol University(タイ)
• [雑誌論文] Metabolic regulation by prostaglandin E2 impairs lung group 2 innate lymphoid cell responses (2023)
  • 著者名/発表者名: Robb CT, Zhou Y, Felton JM, Zhang B, Goepp M, Jheeta P, Smyth DJ, Duffin R, Vermeren S, Breyer RM, Narumiya S, McSorley HJ, Maizels RM, Schwarze JKJ, Rossi AG, Yao C.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 78 号: 3 ページ: 714-730
  • DOI: 10.1111/all.15541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The microsomal prostaglandin E synthase-1/PGE2 axis induces recovery from ischemia via recruitment of regulatory T cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano H, Eshima K, Ito Y, Nakamura M, Kitasato H, Ogawa F, Hosono K, Iwabuchi K, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: - 号: 5 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1093/cvr/cvac137
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PGE2-EP2/EP4 signaling elicits immunosuppression by driving the mregDC-Treg axis in inflammatory tumor microenvironment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo D, Punyawatthananukool S, Prasongtanakij S, Matsuura R, Arima K, Nie H, Yamamoto R, Aoyama N, Hamaguchi H, Sugahara S, Takeda S, Charoensawan V, Tanaka A, Sakaguchi S, Narumiya S.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39(10) 号: 10 ページ: 110914-110914
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110914
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eicosanoid signalling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19. (2022)
  • 著者名/発表者名: Wong LR, Zheng J, Wilhelmsen K, Li K, Ortiz ME, Schnicker NJ, Thurman A, Pezzulo AA, Szachowicz PJ, Li P, Pan R, Klumpp K, Aswad F, Rebo J, Narumiya S, Murakami M, Zuniga S, Sola I, Enjuanes L, Meyerholz DK, Fortney K, McCray PB Jr, Perlman S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 605(7908） 号: 7908 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1038/s41586-022-04630-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell RNA sequencing identifies a migratory keratinocyte subpopulation expressing THBS1 in epidermal wound healing (2022)
  • 著者名/発表者名: Siriwach Ratklao、Ngo Anh Quynh、Higuchi Makio、Arima Kentaro、Sakamoto Satoko、Watanabe Akira、Narumiya Shuh、Thumkeo Dean
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 4 ページ: 104130-104130
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104130
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LPA suppresses T cell function by altering the cytoskeleton and disrupting immune synapse formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kremer Kimberly N.、Buser Alan、Thumkeo Dean、Narumiya Shuh、Jacobelli Jordan、Pelanda Roberta、Torres Raul M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 15
  • DOI: 10.1073/pnas.2118816119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An optimized protocol to identify keratinocyte subpopulations in vitro by single-cell RNA sequencing analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Siriwach R, Ngo AQ, Narumiya S, Thumkeo D.
  • 雑誌名: STAR Protoc. 巻: 3(4) 号: 4 ページ: 101906-101906
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PGE2-EP2/EP4 signaling elicits immunosuppression by driving the mregDC-Treg axis in inflammatory tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Siwakorn Punyawatthananukool, Somsak Prasongtanakij, Ryuma Matsuura, Kentaro Arima, Huan,Nie, Rie Yamamoto, Naohiro Aoyama, Hisao Hamaguchi, Shingo Sugahara, Shinobu Takeda, Varodom Charoensawan, Atsushi Tanaka, Shimon Sakaguchi, Shuh Narumiya
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: accepted
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] PGE2-EP4 signaling induces immunosuppression in human cancers by impairing bioenergetics and ribosome biogenesis in infltrating immune cells. (2024)
  • 著者名/発表者名: Shuh Narumiya
  • 学会等名: ITMAT-Kyoto University Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of PGE2-EP2/EP4 signaling in immune landscape of tumor microenvironment-comaprative scRNAseq analysis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuh Narumiya
  • 学会等名: World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん微小環境のトランスレーション・リバーストランスレーション研究の薬理学的アプローチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 成宮 周
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] PGE2-EP2/EP4シグナルの阻害は炎症を伴う腫瘍微小環境におけるmregDC-Treg軸を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo Dean, Siwakorn Punyawatthananukool, 成宮周
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] Activation of regulatory T cells through PGE2-EP4 signaling. (2022)
  • 著者名/発表者名: 松浦竜真 Dean Thumkeo, 成宮周
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] Elucidation of the role of PGE2-EP2/4 pathway in cancer immunity utilizing scRNA-seq technology. (2022)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo
  • 学会等名: The Human Cell Atlas 2022 Asia meeting, Bangkok, Thailand
  • 国際学会
• [学会発表] Prostagalndins in tumor microenvironment as revealed by scRNAseq analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Shuh Narumiya
  • 学会等名: 14th Meeting of the Asia Pacific Federation of Pharamacologists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤非感受性LLC1腫瘍に対するPGE2-EP2/4阻害剤の抗腫瘍効果及び作用機序の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田紘規、Thumkeo Dean、成宮 周
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 制御性T 細胞に対するプロスタグランジンE2 の作用および分子制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松浦 竜真、Thumkeo Dean、成宮 周
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] PGE2-EP2/EP4 signaling mediates immunosuppression in tumor microenvironment through the facilitation of mregDC-Treg axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo Dean, 成宮 周
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会総会
• [学会発表] Single cell RNA sequencing identifies a novel LPA-induced THBS1-positive keratinocyte subpopulation that is involved in wound healing (2020)
  • 著者名/発表者名: Anh Quynh Ngo, Ratklao Siriwach, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会近畿支部会
• [学会発表] New compounds for atopic dermatitis promote selective AHR-induced Filaggrin transcription in NHEK cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Makio Higuchi, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会近畿支部会
• [備考] EP2/4阻害薬による抗腫瘍作用の機序解明―新しいがん免疫治療薬の開発に向けて―
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2022-06-08-1
• [備考] 京都大学医学研究科メディカルイノベーションセンター創薬医学講座
  • URL: http://www.mic.med.kyoto-u.ac.jp/index.php
• [備考] 京都大学医学研究科創薬医学講座
  • URL: http://www.mic.med.kyoto-u.ac.jp/dddm/