自己免疫性IgA腎症モデルマウスを用いた病原性記憶B細胞の役割と制御方法の探究

• 研究課題/領域番号: 20H00510
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円); 2022年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2021年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円); 2020年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 自己抗体 / 記憶B細胞 / IgA腎症 / 交差反応 / IgA / 常在細菌

研究開始時の研究の概要

自己免疫疾患や慢性アレルギーといった免疫病の原因である自己抗体やIgE抗体の産生機序は不明である。しかい近年、B細胞除去療法の結果より、記憶B細胞の断続的な活性化が長期抗体産生に関わっていること、また、記憶B細胞の抗原提示・エフェクター機能が病因として注目されている。本研究では、このような病原性記憶B細胞に焦点を当て、自己免疫疾患の病態における記憶B細胞の役割や作用機序、制御機構を明らかにし、病原性記憶B細胞を標的とした免疫制御方法を見出すことを目的とする。その成果は、自然抗体や制御性B細胞を損なうことのない、免疫病の新たな原因療法の創出に繋がると期待される。

研究成果の概要

IgA腎症(IgAN)モデルgddYマウスおよびIgAN患者の血清に糸球体メサンギウム細胞内タンパクに結合するIgA自己抗体を見出した。また、gddYマウス腎臓に蓄積したIgA型形質芽細胞由来のIgAは体細胞超変異を有し、メサンギウム細胞の表面に結合し、自己抗原とgddYマウス口腔内細菌に交差反応を示した。さらに、抗生剤投与により形質芽細胞の蓄積と自己抗体産生、腎症状が抑制された。本研究から、特定の口腔内常在細菌に感作されたB細胞がIgA型記憶B細胞となり、メサンギウム抗原に反応するIgAを産生する形質芽細胞を持続的に供給すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患の主な原因の1つである自己抗体の産生機序は不明である。しかし近年、B細胞除去療法の結果より、記憶B細胞の継続的な活性化が自己抗体の長期産生に関わっていること、また、記憶B細胞の抗原提示・エフェクター機能が病因として注目されている。本研究では、このような病原性記憶B細胞に焦点を当て、自己免疫疾患の病態における記憶B細胞の産生機構、その役割や作用機序を明らかにし、病原性記憶B細胞を標的とした免疫制御方法を見出すことを目的とした。この成果は、自然抗体や制御性B細胞を損なうことのない、免疫病の新たな原因療法の創出に繋がると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nep (2023)
  • 著者名/発表者名: Nihei, Y., Haniuda, K., Higashiyama, M., Asami, S., Iwasaki, H., Fukao, Y., Nakayama, M., Suzuki, H., Kikkawa, M., Kazuno, S., Miura, Y., Suzuki, Y., Kitamura, D.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 12
  • DOI: 10.1126/sciadv.add6734
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrin CD11b provides a new marker of pre-germinal center IgA+ B cells in murine Peyer's patches. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gao P, Adachi T, Okai S, Morita N, Kitamura D, Shinkura R.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 号: 5 ページ: 249-262
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An IL-9-pulmonary macrophage axis defines the allergic lung inflammatory environment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fu, Y., Wang, J., Zhou, B., Pajulas, A., Gao, H., Ramdas, B., Koh, B., Ulrich, B.J., Yang, S., Kapur, R., Renauld, J.-C., Paczesny, S., Liu, Y., Tighe, R.M., Licona-Limon, P., Flavell, R.A., Takatsuka, S., Kitamura, D., Tepper, R.S., Sun, J., and Kaplan, M.H.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 68
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abi9768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase Cδ is essential for the IgG response against T-cell-independent type 2 antigens and commensal bacteria. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukao, S., Haniuda, K., Tamaki, H. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.72116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C/EBPβ induces B‐cell acute lymphoblastic leukemia and cooperates with <i>BLNK</i> mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurata Morito、Onishi Iichiro、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Ishibashi Sachiko、Goitsuka Ryo、Kitamura Daisuke、Takita Junko、Hayashi Yasuhide、Largaesapda David A、Kitagawa Masanobu、Nakamura Takuro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 4920-4930
  • DOI: 10.1111/cas.15164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-directed pathway discovery elucidates an miR-221/222-mediated regulatory circuit in class switch recombination. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wigton, E.J., Mikami, Y., McMonigle, R.J., Castellanos, C.A., Wade-Vallance, A.K., Zhou, S.K., Kageyama, R., Litterman, A., Roy, S., Kitamura, D., Dykhuizen, E.C., Allen, C.D.C., Hu, H., O'Shea, J.J., Ansel, K.M.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20201422
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms for the regulation of memory B-cell recall responses in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, D.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 791-796
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multi-faceted regulation of IgE production and humoral memory formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Haniuda, K. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 2 ページ: 163-168
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.11.002
  • NAID: 130008024333
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel cancer immunotherapy using tumor-infiltrating B cells in the APCmin/+ mouse model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang X., Asami, S. and Kitamura D.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 16 号: 1 ページ: e0245608-e0245608
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0245608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic reprogramming induces germinal center B cell differentiation through Bcl6 locus remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Haniuda, K., Fukao, S. and Kitamura, D.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 号: 5 ページ: 108333-108333
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tracing self-reactive B cells in normal mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nojima, T., Reynolds, A.E., Kitamura, D., Kelsoe, G. and Kuraoka, M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 205 号: 1 ページ: 90-101
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1901015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of IgG1 cytoplasmic tail modulates B-cell signalling and activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodama Tadahiro、Hasegawa Mika、Sakamoto Yui、Haniuda Kei、Kitamura Daisuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 6 ページ: 385-395
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa009
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of IgA autoantibodies against glomerular mesangial cells and the target autoantigen using an IgA nephropathy mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Mizuki Higashiyama, Hiroyuki Iwasaki, Shohei Asami, Yusuke Suzuki, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A mechanism for anti-mesangium IgA production in an IgA nephropathy mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Higashiyama, Kei Haniuda, Yoshihito Nihei, Riku Hisato, Daisuke Kitamura
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Pathogenic antibody production by microbiota in an IgA nephropathy mouse model. (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 5th Symposium of the International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IgA腎症におけるIgA自己抗体産生 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大介、二瓶義人、東山瑞希、岩崎裕幸、久斗陸、羽生田圭、鈴木祐介
  • 学会等名: 第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞におけるIgE産生制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北村大介
  • 学会等名: 第7回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [産業財産権] IgA腎症に関連する自己抗体 (2021)
  • 発明者名: 北村大介，鈴木祐介，二瓶義人
  • 権利者名: 北村大介，鈴木祐介，二瓶義人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国