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自己免疫性IgA腎症モデルマウスを用いた病原性記憶B細胞の役割と制御方法の探究

研究課題

研究課題/領域番号 20H00510
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
研究機関東京理科大学

研究代表者

北村 大介  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円)
2022年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
2021年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
2020年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
キーワード自己免疫疾患 / 自己抗体 / 記憶B細胞 / IgA腎症 / 交差反応 / IgA / 常在細菌
研究開始時の研究の概要

自己免疫疾患や慢性アレルギーといった免疫病の原因である自己抗体やIgE抗体の産生機序は不明である。しかい近年、B細胞除去療法の結果より、記憶B細胞の断続的な活性化が長期抗体産生に関わっていること、また、記憶B細胞の抗原提示・エフェクター機能が病因として注目されている。本研究では、このような病原性記憶B細胞に焦点を当て、自己免疫疾患の病態における記憶B細胞の役割や作用機序、制御機構を明らかにし、病原性記憶B細胞を標的とした免疫制御方法を見出すことを目的とする。その成果は、自然抗体や制御性B細胞を損なうことのない、免疫病の新たな原因療法の創出に繋がると期待される。

研究成果の概要

IgA腎症(IgAN)モデルgddYマウスおよびIgAN患者の血清に糸球体メサンギウム細胞内タンパクに結合するIgA自己抗体を見出した。また、gddYマウス腎臓に蓄積したIgA型形質芽細胞由来のIgAは体細胞超変異を有し、メサンギウム細胞の表面に結合し、自己抗原とgddYマウス口腔内細菌に交差反応を示した。さらに、抗生剤投与により形質芽細胞の蓄積と自己抗体産生、腎症状が抑制された。本研究から、特定の口腔内常在細菌に感作されたB細胞がIgA型記憶B細胞となり、メサンギウム抗原に反応するIgAを産生する形質芽細胞を持続的に供給すると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自己免疫疾患の主な原因の1つである自己抗体の産生機序は不明である。しかし近年、B細胞除去療法の結果より、記憶B細胞の継続的な活性化が自己抗体の長期産生に関わっていること、また、記憶B細胞の抗原提示・エフェクター機能が病因として注目されている。本研究では、このような病原性記憶B細胞に焦点を当て、自己免疫疾患の病態における記憶B細胞の産生機構、その役割や作用機序を明らかにし、病原性記憶B細胞を標的とした免疫制御方法を見出すことを目的とした。この成果は、自然抗体や制御性B細胞を損なうことのない、免疫病の新たな原因療法の創出に繋がると期待される。

報告書

(5件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 4件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] Identification of IgA autoantibodies targeting mesangial cells redefines the pathogenesis of IgA nep2023

    • 著者名/発表者名
      Nihei, Y., Haniuda, K., Higashiyama, M., Asami, S., Iwasaki, H., Fukao, Y., Nakayama, M., Suzuki, H., Kikkawa, M., Kazuno, S., Miura, Y., Suzuki, Y., Kitamura, D.
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 9 号: 12

    • DOI

      10.1126/sciadv.add6734

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Integrin CD11b provides a new marker of pre-germinal center IgA+ B cells in murine Peyer's patches.2022

    • 著者名/発表者名
      Gao P, Adachi T, Okai S, Morita N, Kitamura D, Shinkura R.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 34 号: 5 ページ: 249-262

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab113

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An IL-9-pulmonary macrophage axis defines the allergic lung inflammatory environment.2022

    • 著者名/発表者名
      Fu, Y., Wang, J., Zhou, B., Pajulas, A., Gao, H., Ramdas, B., Koh, B., Ulrich, B.J., Yang, S., Kapur, R., Renauld, J.-C., Paczesny, S., Liu, Y., Tighe, R.M., Licona-Limon, P., Flavell, R.A., Takatsuka, S., Kitamura, D., Tepper, R.S., Sun, J., and Kaplan, M.H.
    • 雑誌名

      Science Immunology

      巻: 7 号: 68

    • DOI

      10.1126/sciimmunol.abi9768

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Protein kinase Cδ is essential for the IgG response against T-cell-independent type 2 antigens and commensal bacteria.2021

    • 著者名/発表者名
      Fukao, S., Haniuda, K., Tamaki, H. and Kitamura, D.
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 10

    • DOI

      10.7554/elife.72116

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] C/EBPβ induces B‐cell acute lymphoblastic leukemia and cooperates with <i>BLNK</i> mutations2021

    • 著者名/発表者名
      Kurata Morito、Onishi Iichiro、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Ishibashi Sachiko、Goitsuka Ryo、Kitamura Daisuke、Takita Junko、Hayashi Yasuhide、Largaesapda David A、Kitagawa Masanobu、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 号: 12 ページ: 4920-4930

    • DOI

      10.1111/cas.15164

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] MicroRNA-directed pathway discovery elucidates an miR-221/222-mediated regulatory circuit in class switch recombination.2021

    • 著者名/発表者名
      Wigton, E.J., Mikami, Y., McMonigle, R.J., Castellanos, C.A., Wade-Vallance, A.K., Zhou, S.K., Kageyama, R., Litterman, A., Roy, S., Kitamura, D., Dykhuizen, E.C., Allen, C.D.C., Hu, H., O'Shea, J.J., Ansel, K.M.
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 218 号: 11

    • DOI

      10.1084/jem.20201422

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Mechanisms for the regulation of memory B-cell recall responses in mice.2021

    • 著者名/発表者名
      Kitamura, D.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 33 号: 12 ページ: 791-796

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab042

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Multi-faceted regulation of IgE production and humoral memory formation2021

    • 著者名/発表者名
      Haniuda, K. and Kitamura, D.
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 70 号: 2 ページ: 163-168

    • DOI

      10.1016/j.alit.2020.11.002

    • NAID

      130008024333

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel cancer immunotherapy using tumor-infiltrating B cells in the APCmin/+ mouse model.2021

    • 著者名/発表者名
      Wang X., Asami, S. and Kitamura D.
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: 16 号: 1 ページ: e0245608-e0245608

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0245608

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic reprogramming induces germinal center B cell differentiation through Bcl6 locus remodeling.2020

    • 著者名/発表者名
      Haniuda, K., Fukao, S. and Kitamura, D.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 33 号: 5 ページ: 108333-108333

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108333

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tracing self-reactive B cells in normal mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Nojima, T., Reynolds, A.E., Kitamura, D., Kelsoe, G. and Kuraoka, M.
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 205 号: 1 ページ: 90-101

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1901015

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ubiquitination of IgG1 cytoplasmic tail modulates B-cell signalling and activation2020

    • 著者名/発表者名
      Kodama Tadahiro、Hasegawa Mika、Sakamoto Yui、Haniuda Kei、Kitamura Daisuke
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: - 号: 6 ページ: 385-395

    • DOI

      10.1093/intimm/dxaa009

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Identification of IgA autoantibodies against glomerular mesangial cells and the target autoantigen using an IgA nephropathy mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshihito Nihei, Kei Haniuda, Mizuki Higashiyama, Hiroyuki Iwasaki, Shohei Asami, Yusuke Suzuki, Daisuke Kitamura
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] A mechanism for anti-mesangium IgA production in an IgA nephropathy mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      Mizuki Higashiyama, Kei Haniuda, Yoshihito Nihei, Riku Hisato, Daisuke Kitamura
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Pathogenic antibody production by microbiota in an IgA nephropathy mouse model.2021

    • 著者名/発表者名
      北村大介
    • 学会等名
      5th Symposium of the International Immunological Memory and Vaccine Forum
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] IgA腎症におけるIgA自己抗体産生2021

    • 著者名/発表者名
      北村大介、二瓶義人、東山瑞希、岩崎裕幸、久斗陸、羽生田圭、鈴木祐介
    • 学会等名
      第85回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] B細胞におけるIgE産生制御2021

    • 著者名/発表者名
      北村大介
    • 学会等名
      第7回総合アレルギー講習会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [産業財産権] IgA腎症に関連する自己抗体2021

    • 発明者名
      北村大介,鈴木祐介,二瓶義人
    • 権利者名
      北村大介,鈴木祐介,二瓶義人
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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