がん関連線維芽細胞誘導分子機構の解明とその阻害に基づく腫瘍微小環境制御

• 研究課題/領域番号: 20H00518
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 藤田医科大学 (2022); 慶應義塾大学 (2020-2021)
• 研究代表者: 佐谷 秀行 藤田医科大学, がん医療研究センター, センター長 (80264282)
• 研究分担者: 信末 博行 藤田医科大学, がん医療研究センター, 講師 (90525685)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円); 2022年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2021年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2020年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
• キーワード: 腫瘍関連線維芽細胞 / アクチン / がん関連線維芽細胞 / 腫瘍微小環境 / MKL1 / がん微小環境 / 癌関連線維芽細胞 / アクチン細胞骨格 / 脂肪細胞

研究開始時の研究の概要

脂肪細胞などがん組織中に存在する種々の間質細胞は、サイトカイン等の刺激によって活性化し、腫瘍の生育を支援する癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast: CAF）へと分化する。本研究は、がん細胞が脂肪細胞などの間質細胞をCAFへと転換する分子機構を解明し、そのプロセスを制御する因子を同定するとともに、その知見に基づいて、間質細胞からCAFへの分化を阻害することで腫瘍抑制するという新たな治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

脂肪細胞など、がん組織中に存在する種々の間質細胞は、サイトカイン等の刺激によって活性化し、腫瘍微小環境の主要な構成要素であるがん関連線維芽細胞（CAF）へと分化する。CAFの起源や特性については明らかにされつつあるが、間質細胞からCAFへの分化を決定する分子機構は未解のままである。本研究では、悪性骨肉腫細胞により分泌される液性因子が、脂肪細胞に作用してアクチン重合化を促進し、それによって転写調節因子MKL1を活性化することで、脱分化さらにはCAFへの分化転換を誘導することを明らかにした。したがって、MKL1が間質細胞からCAFへの分化を決定するマスターレギュレーターとして働くことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、アクチン動態により制御されるMKL1が間質細胞からCAFへの分化を誘導するマスタレギュレーターとして働くことを明らかにするとともに、標的としてアクチン細胞骨格という物理的要素の動態を変化させることで、間質細胞からCAFへの分化を阻害し微小環境制御により腫瘍抑制するという先駆的治療法の開発の可能性を見出しており、学術的に新しい概念を生み出すだけでなく、社会的意義も極めて大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 83 号: 5 ページ: 753-770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Depletion of R270C Mutant p53 in Osteosarcoma Attenuates Cell Growth but Does Not Prevent Invasion and Metastasis In Vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takatsune、Sugihara Eiji、Takeshima Hideyuki、Nobusue Hiroyuki、Yamaguchi Rui、Yamaguchi-Iwai Sayaka、Fukuchi Yumi、Ushijima Toshikazu、Muto Akihiro、Saya Hideyuki
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 22 ページ: 3614-3614
  • DOI: 10.3390/cells11223614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through induction of immunosuppressive macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno Sayaka、Sudo Tamotsu、Saya Hideyuki、Sugihara Eiji
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 904-919
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03837-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-6-derived cancer-associated fibroblasts activate STAT3 pathway contributing to gemcitabine resistance in cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kittirat Yingpinyapat、Suksawat Manida、Thongchot Suyanee、Padthaisong Sureerat、Phetcharaburanin Jutarop、Wangwiwatsin Arporn、Klanrit Poramate、Sangkhamanon Sakkarn、Titapun Attapol、Loilome Watcharin、Saya Hideyuki、Namwat Nisana
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 897368-897368
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.897368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory roles of fibronectin and integrin α5 in reorganization of the actin cytoskeleton and completion of adipogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Uetaki Megumi、Onishi Nobuyuki、Oki Yoshinao、Shimizu Takatsune、Sugihara Eiji、Sampetrean Oltea、Watanabe Takashi、Yanagi Hisano、Suda Kiyoshi、Fujii Hiroya、Kano Koichiro、Saya Hideyuki、Nobusue Hiroyuki
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 33 号: 9
  • DOI: 10.1091/mbc.e21-12-0609
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-specific inter-endothelial adhesion mediated by FLRT2 facilitates cancer aggressiveness (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Tai-Nagara I, Sugiura Y, Kusumoto D, Okabayashi K, Kido Y, Sato Kohji, Saya H, Navankasattusas S, Li DY, Suematsu M, Kitagawa Y, Seiradake E, Yamagishi S, *Kubota Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 132 号: 6 ページ: 153626-153626
  • DOI: 10.1172/jci153626
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Presence of spontaneous epithelial-mesenchymal plasticity in esophageal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Kenji、Hirata Yuki、Yamasaki Juntaro、Suina Kentaro、Tanoue Kenro、Yae Toshifumi、Masuda Kenta、Baba Eishi、Akashi Koichi、Kitagawa Yuko、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 30 ページ: 101246-101246
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-cadherin upregulation mediates adaptive radioresistance in glioblastoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Osuka Satoru、Zhu Dan、Zhang Zhaobin、Li Chaoxi、Stackhouse Christian T.、Sampetrean Oltea、Olson Jeffrey J.、Gillespie G. Yancey、Saya Hideyuki、Willey Christopher D.、Van Meir Erwin G.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci136098
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactate Reprograms Energy and Lipid Metabolism in Glucose-Deprived Oxidative Glioma Stem Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Minami Noriaki、Tanaka Kazuhiro、Sasayama Takashi、Kohmura Eiji、Saya Hideyuki、Sampetrean Oltea
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 5 ページ: 325-325
  • DOI: 10.3390/metabo11050325
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MEK inhibition preferentially suppresses anchorage‐independent growth in osteosarcoma cells and decreases tumors in vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takatsune、Kimura Kiyomi、Sugihara Eiji、Yamaguchi‐Iwai Sayaka、Nobusue Hiroyuki、Sampetrean Oltea、Otsuki Yuji、Fukuchi Yumi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Soga Tomoyoshi、Muto Akihiro、Saya Hideyuki
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: - 号: 12 ページ: 2732-2743
  • DOI: 10.1002/jor.25023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGFβ Signaling Activated by Cancer-Associated Fibroblasts Determines the Histological Signature of Lung Adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryo、Imamura Kosuke、Semba Takashi、Tomita Yusuke、Saeki Sho、Ikeda Koei、Komohara Yoshihiro、Suzuki Makoto、Sakagami Takuro、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 18 ページ: 4751-4765
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-3941
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The membrane-linked adaptor FRS2β fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Yasuto、Kimura N、Murayama T、Machida Y、Iejima D、Nishimura T、Terashima M、Wang Y、Li M、Sakamoto R、Yamamoto M、Itano N、Inoue Y、Ito M、Yoshida N、Inoue J、Akashi K、Saya H、Fujita K、Kuroda M、Kitabayashi I、Voon D、Suzuki Takeshi、Tojo A、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 43 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1073/pnas.2103658118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oncogenic KRAS?expressing organoids with biliary epithelial stem cell properties give rise to biliary tract cancer in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasuga Akiyoshi、Semba Takashi、Sato Ryo、Nobusue Hiroyuki、Sugihara Eiji、Takaishi Hiromasa、Kanai Takanori、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1822-1838
  • DOI: 10.1111/cas.14703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular and cellular mechanisms underlying brain metastasis of breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosonaga Mari、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
  • 雑誌名: Cancer and Metastasis Reviews 巻: 39 号: 3 ページ: 711-720
  • DOI: 10.1007/s10555-020-09881-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting of cancer stem cells by differentiation therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima Yoshimi、Nobusue Hiroyuki、Saya Hideyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 8 ページ: 2689-2695
  • DOI: 10.1111/cas.14504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2-Nitroimidazoles induce mitochondrial stress and ferroptosis in glioma stem cells residing in a hypoxic niche (2020)
  • 著者名/発表者名: Koike Naoyoshi、Kota Ryuichi、Naito Yoshiko、Hayakawa Noriyo、Matsuura Tomomi、Hishiki Takako、Onishi Nobuyuki、Fukada Junichi、Suematsu Makoto、Shigematsu Naoyuki、Saya Hideyuki、Sampetrean Oltea
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 450-462
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01165-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Inhibitor of Apoptosis Protein Livin Confers Resistance to Fas-Mediated Immune Cytotoxicity in Refractory Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugihara Eiji、Hashimoto Norisato、Osuka Satoru、Shimizu Takatsune、Ueno Sayaka、Okazaki Shogo、Yaguchi Tomonori、Kawakami Yutaka、Kosaki Kenjiro、Sato Taka-Aki、Okamoto Shinichiro、Saya Hideyuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 20 ページ: 4439-4450
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blood and lymphatic systems are segregated by the FLCN tumor suppressor (2020)
  • 著者名/発表者名: Tai-Nagara I, Hasumi Y, Kusumoto D, Hasumi H, Okabe K, Ando T, Matsuzaki F, Itoh F, Saya H, Liu C, Li W, Mukouyama Y, Linehan WM, Liu X, Hirashima M, Suzuki Y, Funasaki S, Satou Y, Furuya M, Baba M, Kubota Y.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 11 号: 1 ページ: 6314-6314
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20156-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lung Adenocarcinoma Mouse Models Based on Orthotopic Transplantation of Syngeneic Tumor-Initiating Cells Expressing EpCAM, SCA-1, and Ly6d (2020)
  • 著者名/発表者名: Semba Takashi、Sato Ryo、Kasuga Akiyoshi、Suina Kentaro、Shibata Tatsuhiro、Kohno Takashi、Suzuki Makoto、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 12 ページ: 3805-3805
  • DOI: 10.3390/cancers12123805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Therapeutic strategies based on actin cytoskeleton dynamics for targeting chemoresistant osteosarcoma stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 信末博行, 清水孝恒, 高橋信博, 山口さやか, 杉原英志, 大西伸幸, 佐谷秀行
  • 学会等名: 第12回 日米癌合同会議
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of MKL1 enhances the effects of anticancer drugs in chemoresistant osteosarcoma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 信末博行, 清水孝恒, 高橋信博, 山口さやか, 杉原英志, 大西伸幸, 佐谷秀行
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会