代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展

• 研究課題/領域番号: 20H00535
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)
• 研究分担者: 林 香 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445294) ; 神田 武志 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317114) ; 長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (30424162) ; 脇野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823) ; 徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円); 2022年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2021年度: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
• キーワード: エピゲノム / DNA損傷 / ニコチン酸代謝 / 慢性腎臓病 / DNA損傷修復 / NAD代謝 / 代謝腎臓病 / エピゲノム変化

研究開始時の研究の概要

申請者がこれまで提唱してきたMetabolic Kidney Disease（MKD、代謝腎臓病）の概念に基づき、本研究においてはMKDにおけるエネルギー代謝障害の作用点としてDNA損傷修復環境に焦点を当てる。MKDにおいては全身および腎臓内のエネルギー代謝変容と、腎臓の構造機能の維持に伴うDNA損傷とその修復および随伴して惹起されるエピゲノム変調が、双方向的に関与し合いMKDの進展をもたらす可能性を想起した。従って本研究においては、代謝変容の腎臓DNA損傷修復・エピゲノム変調への関わり、腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにする。

研究成果の概要

これまで我々は、慢性腎臓病（CKD)の多くを占める、糖尿病や脂質異常、肥満などによる代謝異常と関連したCKD、すなわち代謝腎臓病（Metabolic kidney disease)について、全身臓器連関に注目して病態を明らかにしてきた。本研究では、その病態を、DNA損傷修復という新たな軸を取り入れることで新たな視点から解明することを目指した。DNA損傷修復と代謝異常が双方向性に関与し合い、慢性腎臓病が進展するメカニズムについて、一部明らかにすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化社会において増加する高血圧、糖尿病を背景に、慢性腎臓病は増加傾向にあり、代謝腎臓病の新たな治療戦略の開発は喫緊の課題である。本研究は、慢性腎臓病におけるＤＮＡ損傷とそれに伴って惹起されるエピゲノム変化が、代謝変化と双方向性に関与し合い、病態の進展をもたらすという新しいコンセプトを提案したものであり、学術的に新規性・独創性が高い。また、新規治療標的の候補分子を複数提案しており、疾患人口が増加する中で、社会的意義も大きいと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Canagliflozin protects the cardiovascular system through effects on the gut environment in non-diabetic nephrectomized rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui Ayumi、Yoshifuji Ayumi、Irie Junichiro、Tajima Takaya、Uchiyama Kiyotaka、Itoh Tomoaki、Wakino Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 4 ページ: 295-308
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02312-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of podocyte DNA damage and glomerular DNA methylation in CKD patients with proteinuria (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Norifumi、Hayashi Kaori、Hishikawa Akihito、Hashiguchi Akinori、Nakamichi Ran、Sugita-Nishimura Erina、Yoshida-Hama Eriko、Azegami Tatsuhiko、Nakayama Takashin、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 号: 4 ページ: 1000-1008
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01169-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD+ and mtRNA sensing drive human kidney diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Itoh Hiroshi、Yoshino Jun
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 5 号: 3 ページ: 357-359
  • DOI: 10.1038/s42255-023-00762-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] “Endocrine Supremacism” of new version in the Anthropocene (2023)
  • 著者名/発表者名: Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 70 号: 3 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20221130
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA-damaged podocyte-CD8 T cell crosstalk exacerbates kidney injury by altering DNA methylation (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamichi Ran、Hishikawa Akihito、Chikuma Shunsuke、Yoshimura Akihiko、Sasaki Takashi、Hashiguchi Akinori、Abe Takaya、Tokuhara Tomoko、Yoshimoto Norifumi、Nishimura Erina Sugita、Hama Eriko Yoshida、Azegami Tatsuhiko、Nakayama Takashin、Hayashi Kaori、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 5 ページ: 112427-112427
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correction: Mechanisms of mineralocorticoid receptor-associated hypertension in diabetes mellitus: the role of O-GlcNAc modification (2023)
  • 著者名/発表者名: Jo Rie、Shibata Hirotaka、Kurihara Isao、Yokota Kenichi、Kobayashi Sakiko、Murai-Takeda Ayano、Mitsuishi Yuko、Hayashi Takeshi、Nakamura Toshifumi、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 号: 3 ページ: 814-814
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01167-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium benzoate attenuates 2,8-dihydroxyadenine nephropathy by inhibiting monocyte/macrophage TNF-α expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Oshima, Shu Wakino, Takeshi Kanda, Takaya Tajima, Tomoaki Itoh, Kiyotaka Uchiyama, Keiko Yoshimoto, Jumpei Sasabe, Masato Yasui, Hiroshi Itoh
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13 号: 1 ページ: 3331-3331
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30056-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor 1 is not a major causative factor for exacerbation in a mouse model of SARS-CoV-2 infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Takashin、Azegami Tatsuhiko、Kiso Maki、Imai Masaki、Uraki Ryuta、Hayashi Kaori、Hishikawa Akihito、Yoshimoto Norifumi、Nakamichi Ran、Sugita-Nishimura Erina、Yoshida-Hama Eriko、Kawaoka Yoshihiro、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 3103-3103
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30305-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The significance of NAD + metabolites and nicotinamide N-methyltransferase in chronic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Kanda T, Komatsu M, Itoh T, Minakuchi H, Urai H, Kuroita T, Shigaki S, Tsukamoto T, Higuchi N, Ikeda M, Yamanaka R, Yoshimura N, Ono T, Yukioka H, Hasegawa K, Tokuyama H, Wakino S, Itoh H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 6398-6399
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10476-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal epithelial NAD(+) biosynthesis regulates GLP-1 production and postprandial glucose metabolism in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagahisa Taichi, Yamaguchi Shintaro, Kosugi Shotaro, Homma Koichiro, Miyashita Kazutoshi, Irie Junichiro, Yoshino Jun, Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 163 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Home-Based Exercise Program Ameliorates Renal Function Decline in Patients With CKD Stage 4. (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Uchiyama K, Muraoka K, Nakayama T, Yasuda M, Miyashita K, Tokuyama H, Wakino S, Itoh H.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 12 号: 4 ページ: 809-903
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2022.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase 1 as a corepressor of mineralocorticoid receptor (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohata Nao、Kurihara Isao、Yokota Kenichi、Kobayashi Sakiko、Murai-Takeda Ayano、Mitsuishi Yuko、Nakamura Toshifumi、Morisaki Mitsuha、Kozuma Takahide、Torimitsu Takuto、Kawai Miki、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 4 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00859-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination against connective tissue growth factor attenuates the development of renal fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Azegami T, Hayashi K, Hishikawa A, Yoshimoto N, Nakamichi R, Sugita E, Itoh H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 10933-10933
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15118-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proximal-tubule molecular relay from early Protein diaphanous homolog 1 to late Rho-associated protein kinase 1 regulates kidney function in obesity-induced kidney damage (2022)
  • 著者名/発表者名: Ida-Naitoh Makiko、Tokuyama Hirobumi、Futatsugi Koji、Yasuda Marie、Adachi Keika、Kanda Takeshi、Tanabe Yoshiyuki、Wakino Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 102 号: 4 ページ: 798-814
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.05.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the intestinal tissue renin-angiotensin system by transient sodium loading in salt-sensitive rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuzaki Masaki、Miyashita Kazutoshi、Sato Masaaki、Inoue Hiroyuki、Fujii Kentaro、Hagiwara Aika、Uto Asuka、Endo Sho、Oshida Takuma、Kinouchi Kenichiro、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 40 号: 1 ページ: 33-45
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000002974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-emptive Short-term Nicotinamide Mononucleotide Treatment in a Mouse Model of Diabetic Nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda I, Hasegawa K, Sakamaki Y, Muraoka H, Kawaguchi T, Kusahana E, Ono T, Kanda T, Tokuyama H, Wakino S, Itoh H.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 11 号: 6 ページ: 1355-1370
  • DOI: 10.1681/asn.2020081188
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA repair factor KAT5 prevents ischemic acute kidney injury through glomerular filtration regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Akihito Hishikawa, Kaori Hayashi (corresponding author), Akiko Kubo, Kazutoshi Miyashita, Akinori Hashiguchi, Kenichiro Kinouchi, Norifumi Yoshimoto, Ran Nakamichi, Riki Akashio, Erina Sugita, Tatsuhiko Azegami, Toshiaki Monkawa, Makoto Suematsu, Hiroshi Itoh.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 24(12) 号: 12 ページ: 103436-103436
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient Dexamethasone Loading Induces Prolonged Hyperglycemia in Male Mice With Histone Acetylation in <i>Dpp-4</i> Promoter (2021)
  • 著者名/発表者名: Uto Asuka、Miyashita Kazutoshi、Endo Sho、Sato Masaaki、Ryuzaki Masaki、Kinouchi Kenichiro、Mitsuishi Masanori、Meguro Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162 号: 12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuko Sato, Koji Atarashi, Damian R. Plichta, Yasumichi Arai, Satoshi Sasajima, SM. Kearney, Kozue Takeshita, AN. Skelly, Youxian Li, Takeshi Tanoue, Seiko Narushima, DR. Littman, MA. Fischbach, Y Uwamino, T Inoue, A Honda, Masahira Hattori, Tsuyoshi Murai, Ramnik J. Xavier, Nobuyoshi Hirose, Kenya Honda, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 599 号: 7885 ページ: 458-464
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03832-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium phosphate microcrystals in the renal tubular fluid accelerate chronic kidney disease progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiizaki Kazuhiro、Tsubouchi Asako、Miura Yutaka、....Itoh Hiroshi、....Kuro-o Makoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 号: 16
  • DOI: 10.1172/jci145693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination against receptor for advanced glycation end products attenuates the progression of diabetic kidney disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Azegami T, Nakayama T, Hayashi K, Hishikawa A, Yoshimoto N, Nakamichi R, Itoh H.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 70(9) 号: 9 ページ: 2147-2158
  • DOI: 10.2337/db20-1257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of visit‐to‐visit glycemic variability with risk of cardiovascular diseases in high‐risk Japanese patients with type 2 diabetes: A subanalysis of the EMPATHY trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Midori、Inaishi Jun、Saisho Yoshifumi、Sato Yasunori、Komuro Issei、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 号: 12 ページ: 2190-2196
  • DOI: 10.1111/jdi.13597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced beta cell number rather than size is a major contributor to beta cell loss in type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Hironobu、Saisho Yoshifumi、Inaishi Jun、Watanabe Yuusuke、Tsuchiya Tami、Makio Masayoshi、Sato Midori、Nishikawa Masaru、Kitago Minoru、Yamada Taketo、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 64 号: 8 ページ: 1816-1821
  • DOI: 10.1007/s00125-021-05467-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetic condition induces hypertrophy and vacuolization in glomerular parietal epithelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Kawaguchi, Kazuhiro Hasegawa, Itaru Yasuda, Hirokazu Muraoka, Hiroyuki Umino, Hirobumi Tokuyama, Akinori Hashiguchi, Shu Wakino, Hiroshi Itoh
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81027-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of Adipose Tissue NAD+ Biology in Regulating Metabolic Flexibility (2021)
  • 著者名/発表者名: Franczyk Michael P、Qi Nathan、Stromsdorfer Kelly L、Li Chengcheng、Yamaguchi Shintaro、Itoh Hiroshi、Yoshino Mihoko、Sasaki Yo、Brookheart Rita T、Finck Brian N、DeBosch Brian J、Klein Samuel、Yoshino Jun
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162 号: 3 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of high glucose and lipotoxicity on diabetic podocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Ran Nakamichi, Kaori Hayashi, Hiroshi Itoh
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 241-241
  • DOI: 10.3390/nu13010241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-C motif chemokine receptor 9 regulates obesity-induced insulin resistance via inflammation of the small intestine in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Amiya Takeru、Nakamoto Nobuhiro、Irie Junichiro、Taniki Nobuhito、Chu Po-Sung、Koda Yuzo、Miyamoto Kentaro、Yamaguchi Akihiro、Shiba Shunsuke、Morikawa Rei、Itoh Hiroshi、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 64 号: 3 ページ: 603-617
  • DOI: 10.1007/s00125-020-05349-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of aldosterone and aldosterone blockade on the progression of chronic kidney disease: a randomized placebo-controlled clinical trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Minakuchi Hitoshi、Wakino Shu、Urai Hidenori、Kurokochi Arata、Hasegawa Kazuhiro、Kanda Takeshi、Tokuyama Hirobumi、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73638-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asperuloside Improves Obesity and Type 2 Diabetes through Modulation of Gut Microbiota and Metabolic Signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Anna、Yokoyama Yoko、Tanaka Kazuki、Benegiamo Giorgia、Hirayama Akiyoshi、Zhu Qi、Kitamura Naho、Sugizaki Taichi、Morimoto Kohkichi、Itoh Hiroshi、Fukuda Shinji、Auwerx Johan、Tsubota Kazuo、Watanabe Mitsuhiro
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 9 ページ: 101522-101522
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101522
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of uremic dysbiosis to insulin resistance and sarcopenia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama K, Wakino S, Irie J, Miyamoto J, Matsui A, Tajima T, Itoh T, Oshima Y, Yoshifuji A, Kimura I, Itoh H.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 巻: 35 号: 9 ページ: 1501-1517
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low birth weight trends: possible impacts on the prevalences of hypertension and chronic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanda Takeshi、Murai-Takeda Ayano、Kawabe Hiroshi、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 43 号: 9 ページ: 859-868
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0451-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal gut microbiota in pregnancy influences offspring metabolic phenotype in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura I, Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Watanabe K, Yamada T, Onuki M, Aoki R, Isobe Y, Kashihara D, Inoue D, Inaba A, Takamura Y, Taira S, Kumaki S, Watanabe M, Ito M, Nakagawa F, Irie J, Kakuta H, Shinohara M, Iwatsuki K, Tsujimoto G, Ohno H, Arita M, Itoh H, Hase K.
  • 雑誌名: Science 巻: 367 号: 6481 ページ: 8429-8429
  • DOI: 10.1126/science.aaw8429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA damage and expression of DNA methylation modulators in urine-derived cells of patients with hypertension and diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa Akihito、Hayashi Kaori、Yoshimoto Norifumi、Nakamichi Ran、Homma Koichiro、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60420-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of glomerular DNA damage and DNA methylation with one-year eGFR decline in IgA nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kaori、Hishikawa Akihito、Hashiguchi Akinori、Azegami Tatsuhiko、Yoshimoto Norifumi、Nakamichi Ran、Tokuyama Hirobumi、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57140-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FCoR-Foxo1 Axis Regulates α-Cell Mass through Repression of Arx Expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodani Noriko、Nakae Jun、Kobayashi Masaki、Kikuchi Osamu、Kitamura Tadahiro、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 1 ページ: 100798-100798
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.100798
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men (2020)
  • 著者名/発表者名: Irie J, Inagaki E, Fujita M, Nakaya H, Mitsuishi M, Yamaguchi S, Yamashita K, Shigaki S, Ono T, Yukioka H, Okano H, Nabeshima YI, Imai SI, Yasui M, Tsubota K, Itoh H
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 67 号: 2 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0313
  • NAID: 130007802884
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CASZ1b is a novel transcriptional corepressor of mineralocorticoid receptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokota Kenichi、Shibata Hirotaka、Kurihara Isao、Kobayashi Sakiko、Murai-Takeda Ayano、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 44 号: 4 ページ: 407-416
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00562-5
  • 査読あり