| 研究課題/領域番号 |
20H00540
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
前田 高宏 九州大学, 医学研究院, 教授 (00791972)
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| 研究分担者 |
山内 拓司 九州大学, 大学病院, 助教 (20796213)
野上 順平 九州大学, 医学研究院, 助教 (60801751)
増田 豪 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (70383940)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円)
2020年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / 急性リンパ性白血病 / CRISPR/Cas9 / PROTAC / 白血病 / 機能的ジェノミックス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
白血病難治性の背景には、細胞および個体レベルでの遺伝子異常が存在する。細胞レベルでは、難治性を規定する特定の遺伝子異常があり、個体レベルでは、患者個体内で遺伝子背景の異なる白血病クローンの多様性が原因となる。従って、白血病の難治性を克服するためには、各クローンの遺伝子背景に則した薬剤選択、多種のクローンをもれなく駆逐するための、薬剤併用療法の“rational design”が必要である。申請者らは、CRISPR/Cas9遺伝子改変技術を駆使して、遺伝子の合成致死関係、薬剤耐性遺伝子、薬剤併用療法の標的遺伝子を網羅的、かつ機能的に同定し、新たな治療標的の同定、治療法の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
治療難治性の急性白血病、特にTP53欠損急性骨髄性白血病(AML)、IgH-CRLF2再構成急性リンパ性白血病 (ALL)の新規治療標的を同定するために、全ゲノムCRISPR/Cas9スクリーニングを行い、数種の遺伝子、パスウェイを同定した。また、今後AML治療のキードラッグとなると考えられるBCL2阻害剤（ベネトクラックス）の感受性を高める因子や、耐性に関わる因子を同定した。今後は、白血病細胞株を用いて各同定因子がAML/ALLの病態、薬剤感受性にどのようなメカニズムで関与しているのかを解明するとともに、臨床検体を用いて細胞株での知見が実際に臨床検体でも再現できるのか、各種１細胞解析法、ヒト化マウスモデル等を用いて検討する。さらに、同定因子がコードする蛋白に対する薬剤開発に向けて、タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC: proteolysis targeting chimera) を用いて、proof of conceptを確立する。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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