| 研究課題/領域番号 |
20H00543
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 (2023-2024)
徳島大学 (2020-2022) |
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研究代表者 |
片桐 豊雅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所, 研究所長 (60291895)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
44,460千円 (直接経費: 34,200千円、間接経費: 10,260千円)
2024年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2023年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2022年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2021年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2020年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
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| キーワード | 乳がん / がん抑制因子 / 相互作用阻害ペプチド / 治療耐性 / 足場タンパク質 / がん抑制分子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がんの分子標的治療薬開発は、がん遺伝子産物の活性制御を狙ったものが主流である一方、その多くは耐性や不応性の存在、創薬フィージビリティの低さから、期待通りの効果が得られていないのが現状である。我々は、既存の治療法とは異なる治療法として、がん抑制因子Prohibitin 2(PHB2)の抑制活性に着目し、その抑制活性を利用したBIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(stERAP)の治療薬開発を進めてきた。本研究では、stERAPのHER2陽性・抗HER2剤耐性乳がん・TNBCに対する新規治療法としての可能性の検討とBIG3-PHB2複合体の乳がん治療耐性機構における役割解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者は、既存戦略とは異なるがん分子標的治療薬の開発を目指し「乳がん関連シグナル抑制因子PHB2」に着目してきた。詳細な機能解析の結果、エストロゲン受容体(ER）陽性乳がん細胞の細胞質において、研究代表者がこれまでに同定した「がん特異的足場タンパク質BIG3」がPHB2と結合し、その抑制機能を制御していることを明らかにした。さらに「BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチド(stERAP)」を開発し、その投与にてBIG3から解放されたPHB2の抑制機能が再活性化することを利用した新たな治療法を提唱した。本研究では、ER陽性乳がんに加えて、他の乳がんのサブタイプであるHER2陽性およびトリプルネガティブ乳がん(TNBC)、治療耐性獲得乳がん細胞におけるBIG3-PHB2の細胞内局在を通じた病態意義解明およびstERAPの新たな治療法としての可能性の追求を目的に本年度も解析を進めてきた。
今年度は以下のことを明らかにした。
1）HER2陽性乳がんの治療薬であるtrastuzumabに対して感受性細胞でのBIG3-PHB2複合体がトランスゴルジ網（TGN）に局在して、がん細胞の増殖、進展に関与する膜・分泌タンパク質の輸送を制御すること、さらにstERAP投与によるBIG3-PHB2相互作用阻害にて分泌輸送が阻害されることを明らかにした。
2）trastuzumab耐性細胞ではこれまでにEGFR-HER2のヘテロ複合体の形成の関与が報告されてきたが、その分子機序は不明であった。今年度、BIG3ーPHB2が細胞膜直下に局在を移動することで、EGFR-HER2のヘテロ複合体の形成に関与することを明らかにした。
3）TNBC乳がん細胞においてBIG3-PHB2複合体はリング状にミトコンドリアに局在し、stERAP投与にてミトコンドリアにリング形成が破綻し、ミトコンドリアが伸長することがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１）HER2陽性乳がんの治療薬であるtrastuzumabに対して感受性細胞でのBIG3-PHB2複合体がトランスゴルジ網（TGN）にて、膜・分泌タンパク質の輸送の制御してがん細胞の増殖、進展を促進すること、さらにstERAP投与によるBIG3-PHB2相互作用阻害にて分泌輸送の阻害を導き、増殖、進展抑制することを明らかにした
2）trastuzumab耐性細胞においてBIG3ーPHB2が細胞膜直下に局在し、EGFR-HER2のヘテロ複合体の形成に関与することを明らかにした。
3）TNBC乳がん細胞においてBIG3-PHB2複合体はリング状にミトコンドリアに局在し、stERAP投与にてミトコンドリアにリング形成が破綻し、ミトコンドリアが伸長することがわかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度からは、医薬基盤・健康・栄養研究所を主とした研究拠点として移動し、兼務する徳島大学での研究とともに加速させる。
特に、昨年度まで明らかにしてきたHER2陽性乳がん細胞におけるBIG3-PHB2のTGNにおける膜分泌タンパク質の輸送を制御する分子機構の解明について、BIG3-PHB2に結合するタンパク質の探索をプロテオミクスにて進める。また、trastuzumab耐性細胞でのBIG3-PHB2の細胞膜におけるEGFR-HER2複合体との相互作用を通じた制御機構について明らかにする。さらに、TNBC乳がん細胞におけるBIG3-PHB2制御機構の解明について、1）stERAP投与にて観察されたミトコンドリア伸長のメカニズム解明を調べる。2）TNBC担がんマウスを用いたinvivo抗腫瘍効果を調べる。
stERAPをより安定化し、細胞膜透過性を向上させたdouble-stapled ERAP:dstERAP)のエストロゲン受容体(ER)陽性乳がん，HER2陽性、TNBCの担がんマウスにおける長期抗腫瘍効果を導くが、そのメカニズム解明を進める。また、この長期薬効について、免疫系の関与を考えてstERAP（dstERAP）投与後の腫瘍における網羅的遺伝子発現解析を実施して、関与するシグナル経路を明らかにする。
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