| 研究課題/領域番号 |
20H00545
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
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| 研究分担者 |
鈴木 絢子 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (00770348)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円)
2021年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円)
2020年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
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| キーワード | 肺がん / ゲノム / 遺伝子 / 治療標的 / 癌 / 遺伝学 / 病理学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
喫煙者を主体とした欧米肺がんのゲノム解析が大規模に進むものの、遺伝子変化の多様さから、新規ドライバー遺伝子の同定は滞っている。申請者は、欧米症例と比べ遺伝子変異数が1/10レベルと少ない肺発がん初期病変の外科的手術摘出標本の凍結サンプルや非喫煙者腺がんを多数所有している。また、RET点変異など新たな候補ドライバー変化を本サンプルで予備的に同定している。そこで本課題では、長鎖全ゲノム・エピゲノムシークエンス等を含めた先駆的な全ゲノムシークエンス解析をこれらの検体に対して行い、新規ドライバー遺伝子変化やその治療的意義を解明するとともに、ドライバー遺伝子変化を介さない肺発がん機構の特徴を解明する。
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| 研究実績の概要 |
上皮内肺がん26例、微小浸潤腺がん18例について、全ゲノム/RNAシークエンスデータを、そのうち37例については長鎖シークエンスデータを取得し、進行がん39例と比較することで、早期肺発がん機構のメカニズムを明らかにした(Haga et al, Nat Comm, 2023)。EGFR、KRAS、MET、BRAF、HER2、MAP2K1遺伝子の変異、RET及びALK遺伝子融合は、早期肺がん形成に働くドライバー変化であり、TP53やSMARCA2/4がん抑制遺伝子の変異は、初期腫瘍細胞の悪性化に働くことが明らかにされた。また、がんが進行するにつれ、グローバルなDNA低メチル化とそれに伴うコピー数変化、大規模構造変化により悪性化するという肺腺発がんメカニズムを明らかにした。また、空間トランスクリプトーム解析により、肺腫瘍形成早期の時点から、腫瘍細胞は微小環境にさらされるタイミングで、上述のオミクス変化が始まることを明らかにした。また、ドライバー変異を生じることなく、グローバルなエピゲノム変化や大規模構造変化により肺がんを生じる機構が存在することを明らかにした。一方、肺がん等におけるRET遺伝子の細胞内ドメインに存在する変異について、NIH3T3細胞やBa/F3細胞を用いたTransforming assay、精製たんぱく質を用いたアッセイなどを行い、新規がん原性変異を見出した。当該細胞内ドメインに存在する変異は、RETタンパク質の基質機能の向上をもたらすことで活性化し、その活性化やがん化能はRETキナーゼ阻害薬セルパカチニブ、プラルセチニブの投与により抑えられた。よって、RET遺伝子の点変異は、肺がんなど複数のがん種の発がんに寄与し、治療標的分子となることを明らかにした。以上より、当初計画された研究内容を完遂したと判断する。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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