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生命発動と器官発生・制御に関わるヒト受精胚分子機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H00550
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
研究機関国立研究開発法人国立成育医療研究センター

研究代表者

阿久津 英憲  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生殖医療研究部, 部長 (50347225)

研究分担者 福田 篤  東海大学, 医学部, 講師 (00638091)
中林 一彦  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557)
高田 修治  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 部長 (20382856)
深見 真紀  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872)
佐渡 敬  近畿大学, 農学部, 教授 (70321601)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円)
2023年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2022年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2021年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円)
2020年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
キーワードX染色体 / X染色体不活化 / 多能性幹細胞 / 器官発生 / 生命発動 / ヒト受精胚 / female細胞
研究開始時の研究の概要

不活化動態が疾患の病態と大きく関係することがUPD症例からも明らかになった。初期発生動態から健康・疾患を考えるボトムアップ的な視点と、本成果は疾患から詳細な解析をすると着床前期胚の細胞で起こっていることが病態とつがるというトップダウン的なアプローチを明確に示すことができた。これまでの基盤研究の成果(【基盤A(17H01588)2017~2019年度】)から発展的に本申請では、着床周辺期以降での分子機構解明をより重点的に進め、同時にヒト組織、幹細胞モデルおよびヒト受精胚による研究を進める

研究成果の概要

着床から個体発生へ向かう過程で、卵子型凝縮クロマチンの初期化がおこり引き続き雌雄ランダム型クロマチン凝縮がおこる。このランダム型凝縮は成体で一生続くことになる。X染色体不活化確立・維持機構の破綻は、胚性致死に至る重大な結果に至る。着床周辺期以降での分子機構解明をより重点的に進め、同時にヒト組織、幹細胞モデルおよびヒト受精胚による研究を進めた。in vivoおよびin vitroの実証系を構築し、女性固有のサイトジェネティクス動態の科学的エビデンスを発生と器官発生・制御の理解を深めるための重要な基盤知見を得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

初期胚でのX染色体不活化プログラムを明らかにすることは、卵子の全能性獲機構のみならず女性の健康に関わる生命動態を「女性の細胞」視点で明らかにすることである。臓器発生と成体での疾患動態に繋がるX染色体不活化動態を含め胚発生で時空間的にダイナミックに変動する機構解明をめざし研究を実施した。女性固有のサイトジェネティクス動態の科学的エビデンスを発生と器官発生・制御の理解を深めるための重要な基盤知見を得ることができた。引き続き、女性医学の様々な分野の発展に貢献していく。

報告書

(6件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (27件) (うち国際共著 2件、 査読あり 27件、 オープンアクセス 25件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 8件)

  • [雑誌論文] Congenital anaemia associated with loss-of-function variants in DNA polymerase epsilon 1.2024

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi I, Tanase-Nakao K, Ogawa A, Sugawara T, Migita O, Kashima M, Yamazaki T, Iguchi A, Naiki Y, Uchiyama T, Tamaoki J, Maeda H, Shimizu H, Kawai T, Taniguchi K, Hirata H, Kobayashi M, Matsumoto K, Naruse K, Hata K, Akutsu H, Kato T, Narumi S, Arai K, Ishiguro A.
    • 雑誌名

      J Med Genet.

      巻: 61(3) 号: 3 ページ: 239-243

    • DOI

      10.1136/jmg-2023-109444

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A passage-free, simplified, and scalable novel method for iPSC generation in three-dimensional culture2024

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto Masaya、Kawasaki Tomoyuki、Vemuri Mohan C.、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 27 ページ: 39-47

    • DOI

      10.1016/j.reth.2024.02.005

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of PCDH19 missense mutations on cell-to-cell proximity and neuronal development under heterotypic conditions2024

    • 著者名/発表者名
      Motosugi Nami、Sugiyama Akiko、Otomo Asako、Sakata Yuka、Araki Takuma、Hadano Shinji、Kumasaka Natsuhiko、Fukuda Atsushi
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 3 号: 3 ページ: 1-5

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgae060

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transcriptomic analysis of feeder-free culture system for maintaining naïve-state pluripotency in human pluripotent stem cells2023

    • 著者名/発表者名
      Isono Wataru、Kawasaki Tomoyuki、Ichida Justin K.、Nagasaka Kazunori、Hiraike Osamu、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
    • 雑誌名

      Stem Cell Investigation

      巻: 10 ページ: 10-10

    • DOI

      10.21037/sci-2022-043

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Replication dynamics identifies the folding principles of the inactive X chromosome2023

    • 著者名/発表者名
      Rawin Poonperm, Saya Ichihara, Hisashi Miura, Akie Tanigawa, Koji Nagao, Chikashi Obuse, Takashi Sado & Ichiro Hiratani
    • 雑誌名

      Nature Structural & Molecular Biology

      巻: Volume 30 Issue 8 号: 8 ページ: 1224-1237

    • DOI

      10.1038/s41594-023-01052-1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Chromosomal microdeletion leading to pituitary gigantism through hormone-gene overexpression2023

    • 著者名/発表者名
      Katoh-Fukui Yuko、Hattori Atsushi、Zhang Ruogu、Terao Miho、Takada Shuji、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Yamada Yutaka、Matsuura Nobuo、Fukami Maki
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 32 号: 14 ページ: 2318-2325

    • DOI

      10.1093/hmg/ddad053

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of a KDM6A somatic mutation responsible for Kabuki syndrome by excluding a conflicting KMT2D germline variant through episignature analysis.2023

    • 著者名/発表者名
      Tomoko Kawai, Yuji Iwasaki, Hiroko Ogasawara, Hiromi Kamura, Kazuaki Nakamura, Kenichiro Hata, Takako Takano, Kazuhiko Nakabayashi
    • 雑誌名

      Eur J Med Genet

      巻: 66(8) 号: 8 ページ: 104806-104806

    • DOI

      10.1016/j.ejmg.2023.104806

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] De-erosion of X chromosome dosage compensation by the editing of XIST regulatory regions restores the differentiation potential in hPSCs2022

    • 著者名/発表者名
      Motosugi Nami、Sugiyama Akiko、Okada Chisa、Otomo Asako、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori、Hadano Shinji、Fukuda Atsushi
    • 雑誌名

      Cell Reports Methods

      巻: 2 号: 12 ページ: 100352-100352

    • DOI

      10.1016/j.crmeth.2022.100352

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efficient reprogramming of human fibroblasts using RNA reprogramming with DAPT and iDOT1L under normoxia conditions2022

    • 著者名/発表者名
      Morita Kazuki、Nakamura Akihiro、Machida Masakazu、Kawasaki Tomoyuki、Nakanishi Rina、Ichida Justin、Iwata Takanori、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 21 ページ: 389-397

    • DOI

      10.1016/j.reth.2022.09.002

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A single allele of the hsa-miR-302/367 cluster maintains human pluripotent stem cells2022

    • 著者名/発表者名
      Sugawara Tohru、Kawamoto Yuki、Kawasaki Tomoyuki、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 21 ページ: 37-45

    • DOI

      10.1016/j.reth.2022.05.005

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SmcHD1 underlies the formation of H3K9me3 blocks on the inactive X chromosome in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Ichihara Saya、Nagao Koji、Sakaguchi Takehisa、Obuse Chikashi、Sado Takashi
    • 雑誌名

      Development

      巻: 149 号: 15

    • DOI

      10.1242/dev.200864

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Xenogeneic-Free Human Intestinal Organoids for Assessing Intestinal Nutrient Absorption2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue Makoto、Tanaka Yuichi、Matsushita Sakiko、Shimozaki Yuri、Ayame Hirohito、Akutsu Hidenori
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 14 号: 3 ページ: 438-438

    • DOI

      10.3390/nu14030438

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mosaic loss of the Y chromosome and men's health.2022

    • 著者名/発表者名
      Fukami M and Miyado M.
    • 雑誌名

      Reproductive Medicine and Biology

      巻: 21 号: 1

    • DOI

      10.1002/rmb2.12445

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Does XIST safeguard against sex-biased human diseases?2021

    • 著者名/発表者名
      Sado Takashi
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 81 号: 8 ページ: 1598-1600

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2021.03.036

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ectopic Splicing Disturbs the Function of Xist RNA to Establish the Stable Heterochromatin State2021

    • 著者名/発表者名
      Matsuura Ruka、Nakajima Tatsuro、Ichihara Saya、Sado Takashi
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 9 ページ: 751154-751154

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.751154

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] De novo DNA methyltransferases DNMT3A and DNMT3B are essential for XIST silencing for erosion of dosage compensation in pluripotent stem cells2021

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Atsushi、Hazelbaker Dane Z.、Motosugi Nami、Hao Jin、Limone Francesco、Beccard Amanda、Mazzucato Patrizia、Messana Angelica、Okada Chisa、San Juan Irune Guerra、Qian Menglu、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori、Barrett Lindy E.、Eggan Kevin
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 16 号: 9 ページ: 2138-2148

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2021.07.015

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Deletion of lncRNA XACT does not change expression dosage of X-linked genes, but affects differentiation potential in hPSCs2021

    • 著者名/発表者名
      Motosugi Nami、Okada Chisa、Sugiyama Akiko、Kawasaki Tomoyuki、Kimura Minoru、Shiina Takashi、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori、Fukuda Atsushi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 35 号: 10 ページ: 109222-109222

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2021.109222

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Female-dominant estrogen production in healthy young children before adrenarche.2021

    • 著者名/発表者名
      Maki Igarashi, Tadayuki Ayabe, Kiwako Yamamoto-Hanada, Keiko Matsubara, Hatoko Sasaki, Mayako Saito-Abe, Miori Sato, Nathan Mise, Akihiko Ikegami, Masayuki Shimono, Reiko Suga, Shouichi Ohga, Masafumi Sanefuji, Masako Oda, Hiroshi Mitsubuchi, Takehiro Michikawa, Shin Yamazaki, Shoji Nakayama, Yukihiro Ohya, Maki Fukami
    • 雑誌名

      Endocrine connections

      巻: 10 号: 10 ページ: 1221-1226

    • DOI

      10.1530/ec-21-0134

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Methylation status of genes escaping from X-chromosome inactivation in patients with X-chromosome rearrangements2021

    • 著者名/発表者名
      Kawashima Sayaka、Hattori Atsushi、Suzuki Erina、Matsubara Keiko、Toki Machiko、Kosaki Rika、Hasegawa Yukihiro、Nakabayashi Kazuhiko、Fukami Maki、Kagami Masayo
    • 雑誌名

      Clinical Epigenetics

      巻: 13 号: 1 ページ: 134-134

    • DOI

      10.1186/s13148-021-01121-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human SRY Expression at the Sex-determining Period is Insufficient to Drive Testis Development in Mice2021

    • 著者名/発表者名
      Tsuji-Hosokawa Atsumi、Ogawa Yuya、Tsuchiya Iku、Terao Miho、Takada Shuji
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 163 号: 1

    • DOI

      10.1210/endocr/bqab217

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Circulating steroids and mood disorders in patients with polycystic ovary syndrome.2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshida T, Saito K, Kawamura T, Ishikawa T, Kato T, Matsubara K, Miyasaka N, Miyado M and Fukami M.
    • 雑誌名

      Steroids

      巻: 165 ページ: 108748-108748

    • DOI

      10.1016/j.steroids.2020.108748

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mitochondrial replacement by genome transfer in human oocytes: Efficacy, concerns, and legality.2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada M, Sato S, Ooka R, Akashi K, Nakamura A, Miyado K, Akutsu H, Tanaka M.
    • 雑誌名

      Reprod Med Biol.

      巻: 3:20(1) 号: 1 ページ: 53-61

    • DOI

      10.1002/rmb2.12356

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mitochondrial Genetic Drift after Nuclear Transfer in Oocytes.2020

    • 著者名/発表者名
      Yamada M, Akashi K, Ooka R, Miyado K, Akutsu H.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci.

      巻: 16:21(16) 号: 16 ページ: 5880-5880

    • DOI

      10.3390/ijms21165880

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nonsense-associated altered splicing of MAP3K1 in two siblings with 46,XY disorders of sex development.2020

    • 著者名/発表者名
      Igarashi M, Masunaga Y, Hasegawa Y, Kinjo K, Miyado M, Saitsu H, Kato-Fukui Y, Horikawa R, Okubo Y, Ogata T and Fukami M.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 号: 1 ページ: 17375-17375

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74405-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SOX9 is colocalized with paraspeckle protein NONO in cultured murine sertoli cells and features structural characteristics of intrinsically disordered proteins2020

    • 著者名/発表者名
      Akiba Kazuhisa、Narumi Satoshi、Nishimura Riko、Kato‐Fukui Yuko、Takada Shuji、Hasegawa Yukihiro、Fukami Maki
    • 雑誌名

      Molecular Reproduction and Development

      巻: 87 号: 11 ページ: 1124-1125

    • DOI

      10.1002/mrd.23425

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Foetal virilisation caused by overproduction of non-aromatisable 11-oxygenated C19 steroids in maternal adrenal tumour2020

    • 著者名/発表者名
      Nagasaki Keisuke、Takase Kaoru、Numakura Chikahiko、Homma Keiko、Hasegawa Tomonobu、Fukami Maki
    • 雑誌名

      Human Reproduction

      巻: 35 号: 11 ページ: 2609-2612

    • DOI

      10.1093/humrep/deaa221

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Established and Novel Mechanisms Leading to de novo Genomic Rearrangements in the Human Germline2020

    • 著者名/発表者名
      Hattori Atsushi、Fukami Maki
    • 雑誌名

      Cytogenetic and Genome Research

      巻: 160 号: 4 ページ: 167-176

    • DOI

      10.1159/000507837

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 受精卵へのゲノム編集遺伝子研究に関する世界的な取り組みや考え方2024

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      日本医師会シンポジウム:「先端的な医科学技術がもつ生命倫理の課題」
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトES細胞による再生医療、そして新たなStemcell-Embryologyへの展開2023

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      第41回日本受精着床学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト胚研究の現状と未来2023

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      日本再生医療学会総会 市民公開講座
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 受精から捉える成育医学研究の現在地、そしてその先2022

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      第94回日本組織培養学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 再生医療の医療倫理2022

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      第67回日本生殖医学会学術講演会・総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト多能性幹細胞におけるX染色体不活性化の破綻2022

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒト受精卵へのゲノム編集について理解しなければいけないこと2021

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      第62回日本卵子学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 受精と幹細胞が拓く次世代産婦人科研究の展望2020

    • 著者名/発表者名
      阿久津英憲
    • 学会等名
      第72回日本産科婦人科学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2025-01-30  

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