研究課題
基盤研究(A)
骨は動的な恒常性を保ちながら常にダイナミックに生れ変わっており、この再構築は骨リモデリングと呼ばれ、健全で強靭な骨を維持する一方で、その破綻が骨疾患へと繋がる。骨リモデリングは、骨表面の実行細胞である破骨細胞と骨芽細胞、そして、骨に埋没した司令細胞である骨細胞の細胞間クロストークによって制御されていると考えられているが、その全貌解明には至っていない。本研究では、統合的な骨構成細胞分化・機能データベースの構築と細胞レベルでの機能解析から、骨リモデリング制御分子を同定する。さらに、細胞系譜特異的な遺伝子改変マウス作成から生体レベルで骨リモデリングと破綻機構を解明し骨恒常性システムの全貌に迫る。
本研究は、骨リモデリングの司令細胞である骨細胞と実行細胞である破骨細胞や骨芽細胞の細胞特性の解明を基盤に、骨の動的な恒常性システムの全貌に迫り、骨疾患制御法の分子基盤の確立へ道をつけることを目指している。新開発された骨細胞特異的なCreマウスとtdTomatoレポーターマウスの交配から、骨細胞が特異的に蛍光発光した骨細胞特異的ラベリングマウスが構築され、生理的な条件下に加え、生体レベルでの運動亢進および不全モデル、老化などにおける予備準備を実施した。さらに、新ディバイスとして作成した時空間特異的な骨細胞欠失モデルを用いて、骨における骨細胞の役割を生体レベルで理解する研究を着手し、世界に先駆け、骨細胞特定的な欠失状態が骨リモデリングへどのように影響をあたるか？修復と骨再生における作用に関して生体レベルでの観察に至っている。また、骨リモデリングの実行細胞である骨芽細胞の分化系および骨芽細胞分化マスター転写因子Runx2欠損細胞、破骨細胞の分化系および破骨細胞マスター転写因子NFATc1の欠損細胞を用いた膨大な遺伝子発現プロファイリングから、骨リモデリングを司る候補遺伝子を選抜後、生体レベルでの解析を迅速化するため、胚操作技術を必要としない最新のゲノム編集技術i-GONAD法を構築し、候補遺伝子の改変マウスの作成に成功した。さらに、新規炎症性骨破壊モデルの構築、そして、力学的負荷における骨リモデリング機構の解析から、骨構成細胞と細胞間クロストークを司る新たな細胞集団とその制御遺伝子を同定した。これらの成果は人為的な治療法の分子基盤の確立に繋がったと言える。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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