がん細胞・オルガノイドの動態を基盤とする物理的バイオマーカーの創出

• 研究課題/領域番号: 20H00661
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分90:人間医工学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 田中 求 京都大学, 高等研究院, 特任教授 (00706814)
• 研究分担者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 教授 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円); 2022年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円); 2021年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円); 2020年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
• キーワード: バイオマーカー / 消化器がん / 臨床ヒト試料 / 時空間ダイナミクス / オルガノイド / 数理モデル / 機械学習 / 定量的バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

本研究は、遺伝子レベルの変異ががん細胞やその集団の動態に与える影響をマルチスケールで定量解析し、これを基盤としたがん診断の新たなバイオマーカーの創出を目指す。具体的には、遺伝子変異が特定されたヒト大腸がん細胞などを用いて(1) 単一細胞レベルの変形と運動(2) 細胞集団レベルの大規模変形と形態形成といった異なる階層構造のダイナミクスの精密計測と数理解析を行う。
研究分担者・妹尾の全面協力のもと、検体由来の細胞など臨床に密接したサンプル解析によって得られた「がん細胞遊走の持続時間」「スフェロイドの大規模変形によるエネルギー散逸量」などの定量データを駆使して、新たながん診断の定量標準を開拓する。

研究成果の概要

本研究では、研究分担者・妹尾（京大病院・消化器内科）と連携し、がん細胞やオルガノイドの動態の数理解析を基盤としたがん診断の新たなバイオマーカーの創出を目指した。具体的には、(1)遺伝子変異が特定されたマウス膵がん細胞の変形・運動や(2)患者由来大腸がんオルガノイド形成過程の自発変形といった階層的なダイナミクスの精密計測、数理解析を行った。通常の表現型では識別できないが予後が大きく異なる細胞における遺伝子変異の影響を細胞の時空間解析から識別することに成功したほか、オルガノイドレベルの変形の数理解析によって転移性識別に有望であるいくつかの指標を抽出する事に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で提唱する「通常の表現型では識別できない遺伝子変異を動態解析で数値化する」というアプローチは、現在広く用いられている『患者由来オルガノイドの網羅的遺伝子解析』や『固定染色した単一細胞の画像解析による特徴的な表現型の抽出』とは一線を画し『生きた細胞や組織の自発的な変形や運動』の数値化に主眼を置いた、独自性が高くかつ相補的な手法である。
さらに本研究を推進する中で、この手法を乳がん・急性骨髄性白血病・老化といったテーマへ発展・展開させた実例を論文として発表するなど、当初予期していなかったような成果をあげることができた。

研究成果

• [国際共同研究] 欧州分子生物学研究所（EMBL)(ドイツ)
• [国際共同研究] ハイデルベルク大学 医学部、物理学部(ドイツ)
• [国際共同研究] 国立がん研究所（DKFZ）(ドイツ)
• [国際共同研究] 欧州分子生物学研究所（EMBL)(ドイツ)
• [国際共同研究] ハイデルベルク大学 医学部(ドイツ)
• [国際共同研究] 国立がん研究所 (DKFZ)(ドイツ)
• [国際共同研究] 欧州分子生物学研究所/ミュンヘン工科大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin signaling induces axial elasticity patterns of Hydra extracellular matrix (2023)
  • 著者名/発表者名: Veschgini Mariam、Suzuki Ryo、Kling Svenja、Petersen Hendrik O.、Bergheim Bruno Gideon、Abuillan Wasim、Linke Philipp、Kaufmann Stefan、Burghammer Manfred、Engel Ulrike、Stein Frank、?zbek Suat、Holstein Thomas W.、Tanaka Motomu
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 4 ページ: 106416-106416
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106416
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discreteness of cell?surface contacts affects spatio-temporal dynamics, adhesion, and proliferation of mouse embryonic stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimmle Esther、Hajian Foroushani Zahra、Keppler Stephan、Thoma Judith、Hayashi Kentaro、Yamamoto Akihisa、Bastmeyer Martin、Tanaka Motomu
  • 雑誌名: Frontiers in Physics 巻: 10 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fphy.2022.1052106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stimulus-Responsive, Gelatin-Containing Supramolecular Nanofibers as Switchable 3D Microenvironments for Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kentaro、Matsuda Mami、Nakahata Masaki、Takashima Yoshinori、Tanaka Motomu
  • 雑誌名: Polymers 巻: 14 号: 20 ページ: 4407-4407
  • DOI: 10.3390/polym14204407
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] One-Step Synthesis of Gelatin-Conjugated Supramolecular Hydrogels for Dynamic Regulation of Adhesion Contact and Morphology of Myoblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kentaro、Matsuda Mami、Mitake Nodoka、Nakahata Masaki、Munding Natalie、Harada Akira、Kaufmann Stefan、Takashima Yoshinori、Tanaka Motomu
  • 雑誌名: ACS Applied Polymer Materials 巻: 4 号: 4 ページ: 2595-2603
  • DOI: 10.1021/acsapm.1c01902
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucose Metabolism and Aging of Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Poisa-Beiro Laura、Landry Jonathan J. M.、Raffel Simon、Tanaka Motomu、Zaugg Judith、Gavin Anne-Claude、Ho Anthony D.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 6 ページ: 3028-3028
  • DOI: 10.3390/ijms23063028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CDK7/12/13 inhibition targets an oscillating leukemia stem cell network and synergizes with venetoclax in acute myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: He, L.; Arnold, C.; Thoma, J.; Rohde, C.; Kholmatov, M.; Garg, S.; Hsiao, C.; Viol, L.; Zhang, K.; Sun, R.; Schmidt, C.; Janssen, M.; MacRae, T.; Huber, K.; Thiede, C.; Hebert, J.; Sauvageau, G.; Spratte, J.; Fluhr, H.; Aust, G.; Mueller-Tidow, C. Niehrs, C.; Pereira, G.; Hamann, J.; Tanaka, M.; Zaugg, J.; & Pabst, C.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 14 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202114990
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Superiority of Mature Differentiated Cultured Human Corneal Endothelial Cell Injection Therapy for Corneal Endothelial Failure (2022)
  • 著者名/発表者名: UENO MORIO、TODA MUNETOYO、NUMA KOHSAKU、TANAKA HIROSHI、IMAI KOJIRO、BUSH JOHN、TERAMUKAI SATOSHI、OKUMURA NAOKI、KOIZUMI NORIKO、YAMAMOTO AKIHISA、TANAKA MOTOMU、SOTOZONO CHIE、HAMURO JUNJI、KINOSHITA SHIGERU
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 237 ページ: 267-277
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2021.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of ASAP1 in the MMTV-PyMT model of luminal breast cancer activates AKT, accelerates tumorigenesis, and promotes metastasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Schreiber Caroline、Gruber Annette、Rosswag Sven、Saraswati Supriya、Harkins Shannon、Thiele Wilko、Foroushani Zahra Hajian、Munding Natalie、Schmaus Anja、Rothley Melanie、Dimmler Arno、Tanaka Motomu、Garvalov Boyan K.、Sleeman Jonathan P.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 533 ページ: 215600-215600
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215600
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated Central Carbon Metabolism - a Hallmark for Senescent Cells in Aging Human Hematopoietic Stem Cell Compartment (2021)
  • 著者名/発表者名: Poisa-Beiro Laura、Landry Jonathan、Raffel Simon、Eckstein Volker、Gavin Anne-Claude、Tanaka Motomu、Benes Vladimir、Ho Anthony D.
  • 雑誌名: Blood 巻: 138 号: Supplement 1 ページ: 1088-1088
  • DOI: 10.1182/blood-2021-150761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Id1 and Id3 Are Regulated Through Matrix‐Assisted Autocrine BMP Signaling and Represent Therapeutic Targets in Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sedlmeier, G.; Al-Rawi, V.; Buchert, J.; Yserentant, K.; Rothley, M.; Steshina, A.; Graessle, S.; Wu, R. L.; Hurrle, T.; Richer, W.; Decraene, C.; Thiele, W.; Utikal, J.; Abuillan, W.; Tanaka, M.; Herten, D. P.; Hill, C. S.; Garvalov, B. K.; Jung, N.; Braese S. & Sleeman, J. P.
  • 雑誌名: Advanced Therapeutics 巻: 4 号: 2 ページ: 2000065-2000065
  • DOI: 10.1002/adtp.202000065
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extreme deformability of insect cell membranes is governed by phospholipid scrambling (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiomi A., Nagao K., Yokota N., Tsuchiya M., Kato U., Juni N., Hara Y., Mori M.X., Mori Y., Ui-Tei K., Murate M., Kobayashi T., Nishino Y., Miyazawa A., Yamamoto A., Suzuki R., Kaufmann S., Tanaka M., Tatsumi K., Nakabe K., Shintaku H., Yesylevsky S., Bogdanov M., Umeda M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 35 号: 10 ページ: 109219-109219
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109219
  • NAID: 120007052731
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of lipid membranes in polarization and migration of cells: a biophysical view. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sackmann,E. & Tanaka, M.
  • 雑誌名: Biophys Rev. 巻: 13 号: 1 ページ: 123-138
  • DOI: 10.1007/s12551-021-00781-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycogen accumulation, central carbon metabolism, and aging of hematopoietic stem and progenitor cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Poisa-Beiro Laura、Thoma Judith、Landry Jonathan、Sauer Sven、Yamamoto Akihisa、Eckstein Volker、Romanov Natalie、Raffel Simon、Hoffmann Georg F.、Bork Peer、Benes Vladimir、Gavin Anne-Claude、Tanaka Motomu、Ho Anthony D.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68396-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Mechanical forces and Wnt signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: Wnt signaling in development and diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 界面から解き明かす生命現象のダイナミクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: 第73回コロイドおよび界面科学討論会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Spatio-temporal analysis of infected cells reveals the protection of HbS carriers from severe malari (2022)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: 第三回「医学と数理」研究会 京大-ハイデルベルク大-理研ワークショップ 発表年
  • 国際学会
• [学会発表] Physical Modeling of Cell Surfaces: Interfacial Forces and Mechanics (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: Neutrons in Life Science and Biomaterials Swedish Neutron Graduate School (SWEDNESS)サマーシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 界面から読み解く抗菌・殺菌の物理化学：感染症と向き合う社会に貢献する分析科学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: 大阪大学基礎工学研究科における次世代分析科学を考える会主催次世代分析化学へ向けてのセミナーシリーズ①
  • 招待講演
• [学会発表] Biological Interfaces out of Equilibrium - New Challenges in Soft Interface Science (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: Soft Interface Seminar九州大学・国際セミナーシリーズ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Physics of Infectious Diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: 日本生物物理学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト角膜内皮再生医療における細胞品質・予後予測の統合的バイオマーカーの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本暁久, 田中 求
  • 学会等名: 第69回高分子討論会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床医学の課題に切り込む数物科学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中 求
  • 学会等名: 第12回コロキウム
  • 招待講演
• [図書] Receptor-Functionalized Lipid Membranes as Biomimetic Surfaces for Adhesion of Plasmodium falciparum-Infected Erythrocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M.;Lanzer M.
  • 総ページ数: 796
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] Cell-Inspired Materials and Engineering, Fundamental Biomedical Technologies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M.; Yamamoto, A.
  • 総ページ数: 257
  • 出版者: Springer
• [学会・シンポジウム開催] 京大－ハイデルベルク大－理研ワークショップ (2020)