| 研究課題/領域番号 |
20H02857
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分37010:生体関連化学
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
正木 慶昭 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (00578544)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | アンチセンス核酸 / 化学修飾核酸 / 核酸タンパク質相互作用 / オフターゲット効果 / 核酸化学 / 核酸医薬 / RNase H / 核酸－タンパク質相互作用 / 核酸ータンパク質相互作用 / RNaseH |
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| 研究開始時の研究の概要 |
核酸医薬の一つである核酸分解酵素(RNaseH)依存型アンチセンス核酸(ASO)は、mRNA を標的とする次世代の治療法である。しかし、オフターゲット効果をはじめとした課題が安全性上の懸念が多く、汎用されるに至っていない。本研究では、ASOにおける安全性の課題の解決を目指し、これまでの「核酸-タンパク質複合体形成に最適化した毒性のない核酸医薬品の開発」の研究成果および明らかになった課題を踏まえ、ひずみとゆるみを用いることでRNase HとDNA/RNAヘテロ二重鎖の複合体形成の精密制御の方法論を構築する。
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| 研究成果の概要 |
核酸分解酵素(RNaseH)依存型アンチセンス核酸(ASO)は、RNA を標的とする治療薬である。しかし、ミスマッチを含む二重鎖への作用であるオフターゲット効果をはじめとした安全性上の課題が汎用を妨げている。本研究では、オフターゲット効果の回避に向け、非標準糖部構造への固定化によるひずみと、メチレンを系統的に挿入するゆるみを利用して、核酸分解酵素とASOとの複合体形成における相互作用の重要部位を見出した。これらの成果により、完全相補な二重鎖のみを高い選択性をもって分解する化学修飾の開発を可能にする方法論の構築に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では核酸とタンパク質相互作用を制御する新たな研究手法を創出した。核酸医薬品の一つであるアンチセンス核酸を題材として、オフターゲット切断を抑制する新たな化合物群を見出すことができている。本研究手法はアンチセンス核酸にとどまるものではなく、他のメカニズムにも応用可能な手法である。本研究成果は核酸医薬品の安全性を向上させる基盤技術として、今後更なる応用が可能であると考えている。
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