動物の腫瘍細胞と免疫細胞のクロストークから解き明かす化学療法耐性獲得メカニズム

• 研究課題/領域番号: 20H03143
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻本 元 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (60163804)
• 研究分担者: 富安 博隆 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (70776111) ; 越野 裕子 (後藤裕子) 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (80436518)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2021年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 化学療法耐性 / 抗腫瘍免疫 / 腫瘍微小環境 / 免疫細胞 / 次世代シーケンサー

研究開始時の研究の概要

化学療法は悪性腫瘍に対する治療法の重要な選択肢の一つであるが、この化学療法に対する耐性が悪性腫瘍における治療成績向上の妨げとなっている。本研究はこの耐性獲得機構の解明およびその克服を目指して、腫瘍細胞とその周囲環境との相互作用が化学療法感受性に与える影響を検討するものである。特に、免疫細胞からの腫瘍細胞への攻撃を抑制する、いわゆる抗腫瘍免疫逃避機構に着目し、この機構が化学療法耐性獲得に関与していることを明らかにすることを目的としており、小動物のリンパ系腫瘍組織の解析やマウスモデルの作出および解析を実施する。

研究実績の概要

本年度は、リンパ系腫瘍に罹患した犬からの検体収集と解析を行いながらリンパ腫新ジェニックモデルマウスの作出を実施した。
まず健康犬およびリンパ系腫瘍罹患犬から収集した末梢血液およびリンパ節生検材料を用いてフローサイトメトリーによるリンパ球サブセットの評価を行った。具体的には、CD4+リンパ球（ヘルパーT細胞）、CD8+リンパ球（細胞傷害性T細胞）、およびFoxp3+リンパ球（制御性T細胞）の割合および絶対数を健康犬、化学療法感受性および化学療法耐性のリンパ系腫瘍罹患犬の間で比較した。その結果、化学療法耐性期にあるリンパ系腫瘍罹患犬では、末梢血液中のCD8+リンパ球の割合が上昇しているもののリンパ節（腫瘍組織）中ではその割合が低下している可能性が示された。この結果は、化学療法耐性期には何らかの機構でCD8+細胞傷害性リンパ球が腫瘍組織中へ移動・侵入することが阻害されている可能性を示しており、大変興味深いものである。
また、マウス由来リンパ系腫瘍細胞株を、免疫系を保持している同系のマウスに移植することでシンジェニックモデルの作出を試みた。具体的には、マウスリンパ腫細胞株を皮下及び腹腔内に接種し、リンパ腫モデルマウスの作出を試みた。皮下接種によるモデルマウスに関しては種々の条件検討を行っても作出が困難であったものの、腹腔内接種によってリンパ腫モデルマウスの作出に成功した。今後はこの作出したモデルマウスの解析を行っていく予定である。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 国立台湾大学(その他の国・地域)
• [雑誌論文] Clinical and histopathological features and prognosis of gastrointestinal adenocarcinomas in Jack Russell Terriers (2021)
  • 著者名/発表者名: OHMI Aki、OHNO Koichi、CHAMBERS James K.、UCHIDA Kazuyuki、NAKAGAWA Taisuke、TOMIYASU Hirotaka、TSUJIMOTO Hajime
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 83 号: 2 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0421
  • NAID: 130007990709
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of chemotherapy and palliative hypofractionated radiotherapy for cats with nasal lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: NAKAZAWA Maho、TOMIYASU Hirotaka、SUZUKI Kanako、ASADA Hajime、FUJIWARA-IGARASHI Aki、GOTO-KOSHINO Yuko、OHMI Aki、OHNO Koichi、FUJITA Michio、TSUJIMOTO Hajime
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 83 号: 3 ページ: 456-460
  • DOI: 10.1292/jvms.20-0464
  • NAID: 130008021215
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and clinicopathological features and outcomes of Miniature Dachshunds with bone marrow disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: TANI Akiyoshi、TOMIYASU Hirotaka、OHMI Aki、OHNO Koichi、TSUJIMOTO Hajime
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 82 号: 6 ページ: 771-778
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0439
  • NAID: 130007863943
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of the concentration of serum soluble interleukin-2 receptor alpha chain in dogs with lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Noriyuki、Goto-Koshino Yuko、Kurata Keigo、Fujiwara-Igarashi Aki、Sakaguchi Masahiro、Asada Minoru、Ohno Koichi、Tsujimoto Hajime
  • 雑誌名: Veterinary Immunology and Immunopathology 巻: 225 ページ: 110054-110054
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2020.110054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with rivaroxaban and monitoring of coagulation profiles in two dogs with venous thromboembolism (2020)
  • 著者名/発表者名: UCHIDA Mona、OHMI Aki、FUJIWARA Reina、FUKUSHIMA Kenjiro、DOI Akihiro、AZUMA Kazushi、TSUJIMOTO Hajime
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 82 号: 9 ページ: 1271-1276
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0605
  • NAID: 130007907183
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome‐wide DNA methylation analysis using MethylCap‐seq in canine high‐grade B‐cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hsu Chia‐Hsin、Tomiyasu Hirotaka、Lee Jih‐Jong、Tung Chun‐Wei、Liao Chi‐Hsun、Chuang Cheng‐Hsun、Huang Ling‐Ya、Liao Kuang‐Wen、Chou Chung‐Hsi、Liao Albert T. C.、Lin Chen‐Si
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: in press 号: 6 ページ: 1089-1103
  • DOI: 10.1002/jlb.2a0820-673r
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ヘリコバクター感染を認め除菌後長期生存している大細胞性胃リンパ腫の猫の1 例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙垣伸吾，大野耕一，長尾乙磨，チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，坪井誠也，中川泰輔，横山 望，富安博隆，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 免疫抑制薬とトロンボポエチン受容体作動薬による治療を行った 再生不良性貧血の犬の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙垣伸吾，大参亜紀，濱谷直幸，チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 超音波検査で明らかな異常を認めなかった小腸大細胞性リンパ腫の猫の3 例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本望美，中川泰輔，大参亜紀，坪井誠也，チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，後藤（越野）裕子，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 犬の胆嚢粘液嚢腫における内臓脂肪の量的・質的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長尾乙磨，大野耕一，後藤（越野）裕子，中川泰輔，永原拓朗，富安博隆，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 鼻腔内に発生した髄外性形質細胞腫と診断した犬の一例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤熊帆波，富安博隆，坪井誠也，大参亜紀，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 犬種とリンパ腫の関連性：259 症例における回顧的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋山奈緒，大参亜紀，坪井誠也，中川泰輔，チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 猫のリンパ腫における遺伝子発現異常の網羅的探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田紫乃，富安博隆，渡部 桂，松本悠貴，石原玄基，後藤（越野）裕子，中川泰輔，大参亜紀，チェンバーズ ジェームズ，内田和幸，横山 望，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 血栓症の犬におけるDダイマー：診断精度および予後との関連性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福岡 玲，大参亜紀，山本貴恵，藤原玲奈，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 非再生性貧血を主徴とするミニチュアダックスフントの骨髄疾患における 遺伝子発現異常の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷 章禎，富安博隆，大参亜紀，後藤（越野）裕子，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第17回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] Validation of an exosomal gene signature in dogs with osteosarcoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Makielski, K.M., Donnelly, A.J., Khammanivong, A., Scott, M.C., Tomiyasu, H., Garbe, J., Mills, L.J., Cutter, G.R., Ortiz, A., Galvan, D., Amaya, C., Ward, K., Montoya, A., Bryan, B., Fenger, J.M., Kisseberth, W.C., Subramanian, S., Modiano, J.F.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] An exploratory investigation of novel molecular targets for chemotherapy in canine histiocytic sarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asada, H., Tomiyasu, H., Watanabe, K., Matsumoto, Y., Irie, M., Harada, K., Kobayashi, T., Goto-Koshino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • 学会等名: Veterinary Cancer Society Annual Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomes derived from canine lymphoma cells induce M1 polarization of monocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tani, A., Tomiyasu, H., Asada, H., Goto-Koshino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • 学会等名: American College of Veterinary Internal Medicine Forum,
  • 国際学会
• [備考] 東京大学 獣医内科学教室 血液・腫瘍性疾患 研究チーム
  • URL: https://www.vetinternmed-oncology.com/index.html
• [備考] 東京大学 獣医内科学教室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/naika/