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がん幹細胞性の維持機構は創薬標的になるか?

研究課題

研究課題/領域番号 20H03151
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分42020:獣医学関連
研究機関山口大学

研究代表者

大浜 剛  山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (50579018)

研究分担者 大松 勉  東京農工大学, 農学部, 准教授 (60455392)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2021年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワードProtein Phosphatase 2A / がん幹細胞 / がん幹細胞性 / Protein phosphatase 2A / SET / がん
研究開始時の研究の概要

近年、がんの再発・転移・治療抵抗性の原因としてがん幹細胞が注目されているが、幹細胞性維持の分子機構が十分に解明されておらず、がん幹細胞を標的とした創薬は実現していない。本研究の目的は、「がん幹細胞性」維持機構への理解を深めることで、創薬実現への足がかりにすることである。具体的には、申請者が昨年報告したがん増悪因子SETがProtein Phosphatase 2A(PP2A)の活性を阻害することにより幹細胞性が維持される分子機構の詳細を解明するとともに、PP2AとSETのタンパク質間結合(PPI)を標的とした化合物の抗がん剤としての適応の可能性を明らかにする。

研究成果の概要

近年、がんの再発・転移・治療抵抗性の原因として「がん幹細胞」の重要性が明らかになり、これを標的とした創薬が注目されている。本研究では、タンパク質脱リン酸化酵素PP2Aとその阻害タンパク質SETを中心に、がん幹細胞が幹細胞性を維持する分子機構の詳細を明らかにするとともに、SETとPP2Aのタンパク質間結合を標的とした新たな創薬戦略の可能性を解析した。その結果、がんにおいてSET発現が上昇する分子機構の解明や、SETとPP2Aの結合を解離させる低分子化合物の同定などの成果が得られた。一連の研究成果は、プロジェクト期間中に3報の原著論文として発表され、現在2つの研究課題についても発表準備中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、がん幹細胞の幹細胞性維持機構を脱リン酸化酵素の活性阻害機構の解明を通して明らかにするものである。リン酸化酵素キナーゼと比較して脱リン酸化酵素ホスファターゼの研究は遅れており、キナーゼ阻害剤は分子標的抗がん剤として幅広く用いられているが、同じベクトルの作用を示すホスファターゼ活性化剤は、未だに上市されていない。ホスファターゼ活性化薬は、キナーゼ阻害剤との相加・相乗効果や、キナーゼ阻害剤に抵抗性または耐性を獲得した症例に対する効果が期待できる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2022 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] The protein level of the tumour-promoting factor SET is regulated by cell density2022

    • 著者名/発表者名
      Kohyanagi Naoki、Kitamura Nao、Tanaka Keiko、Mizuno Takuya、Fujiwara Nobuyuki、Ohama Takashi、Sato Koichi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 171 号: 3 ページ: 295-303

    • DOI

      10.1093/jb/mvab125

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autophagy regulates levels of tumor suppressor enzyme protein phosphatase 6.2020

    • 著者名/発表者名
      Nobuyuki Fujiwara, Shusaku Shibutani, Yusuke Sakai, Toshio Watanabe, Issei Kitabayashi, Hiroko Oshima, Masanobu Oshima, Hisashi Hoshida, Rinji Akada, Tatsuya Usui, Takashi Ohama*, Koichi Sato.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 111 号: 12 ページ: 4371-4380

    • DOI

      10.1111/cas.14662

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Established fibrous peritoneal metastasis in an immunocompetent mouse model similar to clinical immune microenvironment of gastric cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Fujimori, Jun Kinoshita, Takahisa Yamaguchi, Yusuke Nakamura, Katsuya Gunjigake, Takashi Ohama, Koichi Sato, Masami Yamamoto, Tetsuya Tsukamoto, Sachiyo Nomura, Tetsuo Ohta, Sachio Fushida
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 20 号: 1 ページ: 1014-1014

    • DOI

      10.1186/s12885-020-07477-x

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Involvement of PP2A methylation in the adipogenic differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cell2020

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Shunta、Tsuji Shunya、Ohama Takashi、Sato Koichi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 168 号: 6 ページ: 643-650

    • DOI

      10.1093/jb/mvaa077

    • NAID

      40022458849

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Perphenazine exerts antitumor effects on HUT78 cells through Akt dephosphorylation by protein phosphatase?2A2020

    • 著者名/発表者名
      Tsuji Shunya、Kohyanagi Naoki、Mizuno Takuya、Ohama Takashi、Sato Koichi
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 21(2) 号: 2 ページ: 113-113

    • DOI

      10.3892/ol.2020.12374

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] High cell density enhances the protein expression level of SET2022

    • 著者名/発表者名
      Kohyanagi N, Kitamura N, Tanaka K, Mizuno T, Fujiwara N, Ohama T, Sato K
    • 学会等名
      The 6th International Symposium Association of Japan-Indonesia Veterinary Education 2022
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 腫瘍促進因子SETのタンパク質発現レベルは細胞密度により制御される2022

    • 著者名/発表者名
      幸柳尚規、北村菜央、田中慶子、藤原信行、大浜剛、佐藤晃一
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] SET/I2PP2A protein is up-regulated at high cell density2021

    • 著者名/発表者名
      Kohyanagi N, Kitamura N, Fujiwara N, Ohama T, Sato K
    • 学会等名
      The 23rd Korea-Japan Joint Seminar on Pharmacology (23rd KJJSP)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞密度の上昇によりがん促進因子SETとSETBP1のタンパク質発現量の増加する2021

    • 著者名/発表者名
      幸柳尚規、北村菜央、田中慶子、藤原信行、大浜剛、佐藤晃一
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] The role of PP2A inhibitory protein SET in cancer and its possibility as a drug target.2020

    • 著者名/発表者名
      大浜剛
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] The dual role of PME-1: PP2A inhibitory protein and methyl-esterase2020

    • 著者名/発表者名
      Takashi Ohama
    • 学会等名
      The 14th International Conference on Protein Phosphatases
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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