| 研究課題/領域番号 |
20H03198
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
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| 研究機関 | 兵庫県立大学 |
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研究代表者 |
水島 恒裕 兵庫県立大学, 理学研究科, 教授 (90362269)
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| 研究分担者 |
谷 一寿 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座教授 (20541204)
Kim Minsoo 京都大学, 医学研究科, 准教授 (50466835)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
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| キーワード | 蛋白質 / エフェクター / 構造解析 / ユビキチン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NF-κBは免疫反応において中心的役割を果たす転写因子である。これに対し、病原細菌は病原性タンパク質(エフェクター)を宿主細胞に分泌することにより、宿主の防御反応を阻害し感染している。本研究ではNF-κB経路の活性化を阻害する病原細菌エフェクターと標的となる宿主タンパク質の複合体構造を決定することにより病原細菌の感染メカニズムの解明、治療薬開発のための基盤構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
病原細菌はエフェクターと呼ばれる病原性タンパク質を宿主細胞に分泌し、宿主の防御応答を妨げることにより感染する。病原細菌は多数のエフェクターを持ち、宿主の炎症応答・細胞接着・オートファジー等、さまざまな防御応答の経路を阻害している。本研究では防御応答の中心的な役割を担う転写因子NF-κB経路を阻害するエフェクターの分子機構の解明を目指した。
赤痢菌エフェクターIpaH1.4は真核生物にはないNEL型ユビキチンリガーゼドメインを介して、NF-κB経路の活性化に働くLUBAC複合体(HOIL-1L, HOIP, SHARPINから構成)をユビキチン化し、分解へと導く。NEL型ユビキチンリガーゼの分子機構を明らかにするため、IpaH1.4NELドメインを用い、NELドメインにユビキチンが結合した反応中間状態の結晶化を行った。
エフェクターの一つであるCifはNEDD8のGln40を脱アミド化修飾しGlu40に変換することで、宿主の細胞周期の進行を阻害する。これまでCifの存在が報告されていなかったLegionellaにCifと同様の機能を持つタンパク質を見出し、立体構造を決定した。さらに、LegionellaのCifには立体構造既知のCifにはない領域が存在することを明らかにした。
グリオキシル酸回路は微生物や植物に特有の代謝経路であり、病原性酵母では感染に必須の役割を果たしている。グリオキシル酸回路の調節に関わるユビキチンリガーゼSCFUcc1の基質認識サブユニットである、Ucc1と基質であるクエン酸合成酵素Cit2の複合体構造解析に成功し、基質認識機構を明らかにした。さらに、Ucc1による代謝制御機構を解析した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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