自然免疫分子STINGのオルガネラ局在に応じた活性制御機構とその破綻による疾患

• 研究課題/領域番号: 20H03202
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 向井 康治朗 東北大学, 生命科学研究科, 助教 (90767633)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 自然免疫シグナル / 細胞内物質輸送 / 小胞体 / ゴルジ体 / エンドソーム / リソソーム / 自然免疫 / オルガネラ

研究開始時の研究の概要

自然免疫は異物を排除するための先天的に備わっているシグナル伝達経路であり、STING経路はDNAウイルス感染など細胞質DNAに応答する主要な自然免疫応答経路の１つである。申請者はこれまでに、小胞体膜タンパク質STINGの活性化に細胞内輸送が必須であることを見出し、その活性化の実体がゴルジ体で起きるSTINGのパルミトイル化であることを発見した。一方で、細胞内でSTINGの活性化を負に制御する機構に関しては未だに不明な点が多く残されている。本研究では、STINGが辿る各オルガネラ上において、STING経路が制御される分子機構を明らかにし、その機構の破綻に起因する疾患の新規治療法を提案することを目指す。

研究成果の概要

自然免疫は異物を排除するための先天的に備わっているシグナル伝達経路であり、STING経路はDNAウイルス感染など細胞質DNAに応答する主要な自然免疫応答経路の1つである。我々は本研究において、細胞内でのSTINGの活性制御機構を解析し、定常状態においてCOP-I小胞輸送を介してSTINGを小胞体に維持する機構や (Mukai et al., Nat Commun 2021など)、活性化後のSTINGをリソソームが分解する機構 (Kuchitsu & Mukai et al., Nat Cell Biol 2023) を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、定常状態において小胞体にSTINGを留める分子機構や、ゴルジ体で活性化した後のSTINGシグナルが収束する分子機構を明らかにし、それらの破綻が過剰な炎症応答に繋がることを見出した。これらの成果は、細胞内でのSTING経路の新規活性制御機構を明らかにしただけでなく、自己炎症性疾患の病態発症機序の解明やSTING特異的阻害剤の創薬研究にも貢献している。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [雑誌論文] A non-nucleotide agonist that binds covalently to cysteine residues of STING (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kentaro、Ni Shenwei、Arai Hiroyuki、Toyama Takashi、Saito Yoshiro、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 48 号: 1 ページ: 59-70
  • DOI: 10.1247/csf.22085
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, Takaada Y, Shinojima A, Shindo R, Shoji T, Hamano S, Ogawa E, Sato R, Miyake K, Kato A, Kawaguchi Y, Nishitani-Isa M, Izawa K, Nishikomori R, Yasumi T, Suzuki T, Dohmae N, Uemura T, Barber GN, Arai H, Waguri S, Taguchi T.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 25 号: 3 ページ: 453-466
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01098-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STINGの恒常活性化に起因する自己炎症・神経変性疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 朽津 芳彦、向井 康治朗、田口 友彦
  • 雑誌名: 日本免疫不全・自己炎症学会雑誌 巻: 1 号: 1 ページ: 24-34
  • DOI: 10.34563/jsiadjournal.1.1_24
  • NAID: 130008142173
  • ISSN: 2435-7693
  • 年月日: 2022-01-17
• [雑誌論文] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 219(6) 号: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20211889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The activity of disease-causative STING variants can be suppressed by wild-type STING through heterocomplex formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shindo Ruri、Kuchitsu Yoshihiko、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 1037999-1037999
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.1037999
• [雑誌論文] Lysosomal vesiculophagy terminates STING signalling (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuchitsu Yoshihiko、Mukai Kojiro、Takaada Yuki、Shinojima Ayumi、Hamano Shiori、Uematsu Rei、Ogawa Emari、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Uemura Takefumi、Arai Hiroyuki、Waguri Satoshi、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 485012-485012
  • DOI: 10.1101/2022.03.20.485012
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific association of TBK1 with the trans-Golgi network following STING stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kemmoku Haruka、Kuchitsu Yoshihiko、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 47 号: 1 ページ: 19-30
  • DOI: 10.1247/csf.21080
  • NAID: 130008158062
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cell-free assay implicates a role of sphingomyelin and cholesterol in STING phosphorylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kanoko、Niki Takahiro、Ogawa Emari、Fumika Kiku、Nishioka Yu、Sawa Masaaki、Arai Hiroyuki、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 11996-11996
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91562-z
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/210a474c-1d45-49fc-8aa4-512caf4cb22e
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Role of Phosphatidylserine in the Function of Recycling Endosomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Junya、Uchida Yasunori、Mukai Kojiro、Lee Shoken、Matsudaira Tatsuyuki、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 783857-783857
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.783857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant localization of CDC42 C-terminal variants to the Golgi apparatus drives pyrin inflammasome-dependent autoinflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishitani-Isa, M., Mukai, K., Honda, Y., Nihira, H., Tanaka, T., Shibata, H., Kodama, K., Hiejima, E., Izawa, K., Kawasaki, Y., Osawa, M., Katata, Y., Onodera, S., Watanabe, T., Kure, S., Takita, J., Ohara, O., Saito, M. K., Nishikomori, R., Taguchi, T., Sasahara, Y., and Yasumi, T.
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 458902-458902
  • DOI: 10.1101/2021.09.03.458902
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] STING Operation at the ER/Golgi Interface (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Tomohiko、Mukai Kojiro、Takaya Eiko、Shindo Ruri
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 1629-1629
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.646304
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic regulation of STING by retrograde membrane traffic to the ER (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukai Kojiro、Ogawa Emari、Uematsu Rei、Kuchitsu Yoshihiko、Kiku Fumika、Uemura Takefumi、Waguri Satoshi、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Arai Hiroyuki、Shum Anthony K.、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 61-61
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20234-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Implications of cholesterol and sphingomyelin in STING phosphorylation by TBK1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kanoko、Niki Takahiro、Ogawa Emari、Fumika Kiku、Nishioka Yu、Sawa Masaaki、Arai Hiroyuki、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 435550-435550
  • DOI: 10.1101/2021.03.15.435550
• [雑誌論文] A defect in COPI-mediated transport of STING causes immune dysregulation in COPA syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Deng Zimu、Chong Zhenlu、Law Christopher S.、Mukai Kojiro、Ho Frances O.、Martinu Tereza、Backes Bradley J.、Eckalbar Walter L.、Taguchi Tomohiko、Shum Anthony K.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217 号: 11 ページ: 2128-2135
  • DOI: 10.1084/jem.20201045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 自己炎症性疾患CDC42 C-term病の病態発症の分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西谷 真彦, 向井 康治朗, 西小森 隆太, 田口 友彦, 笹原 洋二, 八角 高裕
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 発光タンパク質NanoLucを利用したSTING分解のハイスループットスクリーニング (2022)
  • 著者名/発表者名: 東海林 紬, 朽津 芳彦, 篠島 あゆみ, 向井 康治朗, 田口 友彦
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 自然免疫分子STINGのゴルジ体での活性化分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 見目 悠, 高橋 花乃子, 向井 康治朗, 鈴木 健一, 田口 友彦
  • 学会等名: 第74回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] Lysosomal vesiculophagy terminates STING signalling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Kuchitsu, Kojiro Mukai, Yuki Takaada, Ayumi Shinojima, Shiori Hamano, Rei Uematsu, Emari Ogawa, Takehiro Suzuki, Naoshi Dohmae, Takefumi Uemura, Hiroyuki Arai, Satoshi Waguri, Tomohiko Taguchi
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Autophagy (ISA2022)
  • 国際学会
• [学会発表] リソソームミクロオートファジーによる STINGの分解を介した自然免疫応答制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 向井 康治朗, 朽津 芳彦, 田口 友彦
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの小胞体局在維持機構とその破綻に起因する疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 向井康治朗,小川笑満里,植松黎,朽津芳彦,菊史佳,植村武文,和栗聡,鈴木健裕,堂前直,新井洋由,SHUM Anthony K,田口友彦
  • 学会等名: 日本細胞生物学会大会(Web) 2021年
• [学会発表] Homeostatic regulation of STING by retrograde membrane traffic to the ER (2021)
  • 著者名/発表者名: Kojiro Mukai,Anthony K. Shum,Tomohiko Taguchi
  • 学会等名: ASBMB Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 自然免疫分子 STING シグナルの収束機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 朽津_芳彦、高阿田_有希、向井_康治朗、田口_友彦
  • 学会等名: 第７２回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 自然免疫分子 STING は trans-Golgi network において下流キナーゼ TBK1 をリクルートする (2020)
  • 著者名/発表者名: 見目_悠、向井_康治朗、田口_友彦
  • 学会等名: 第７２回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 光クロスリンク技術を用いた自然免疫分子 STING の結合タンパク質の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 進藤_瑠璃、樋野_展正、土井_健史、向井_康治朗、田口_友彦
  • 学会等名: 第７２回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] リン酸化 STING を認識するモノクローナル抗体の作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高橋_花乃子、湯本_瑛亮、高谷_英子、進藤_瑠璃、高阿田_有希、篠島_あゆみ、堀口_雛、朽津_芳彦、向井_康治朗、田口_友彦
  • 学会等名: 第７２回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] ホスファチジルイノシトール -4 リン酸(PI4P)近傍タンパク質の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倪_申_、向井康治朗、鈴木_健裕、堂前_直、新井_洋由、田口_友彦、河野望
  • 学会等名: 第７２回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 細胞内物質輸送異常が引き起こす STING の活性化に起因する自己炎症性疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 向井_康治朗、小川_笑満里、朽津_芳彦、新井_洋由、田口_友彦
  • 学会等名: 第７２回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] 自然免疫分子STINGの小胞体局在性維持機構とその破綻に起因する遺伝性自己炎症性疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 向井康治朗、小川笑満里、朽津芳彦、植村武文、和栗聡、鈴木健裕、堂前直、新井洋由、Anthony K. Shum、田口友彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [図書] The Lipid (2021)
  • 著者名/発表者名: 向井 康治朗
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: (株)メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779224430
• [図書] 実験医学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 向井 康治朗
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: (株)羊土社
  • ISBN: 9784758125444