| 研究課題/領域番号 |
20H03214
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
土屋 光 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 主任研究員 (90760132)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | タンパク質分解 / ユビキチン / ユビキチンリガーゼ / プロテアソーム / 蛋白質分解 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ユビキチン・プロテアソーム系は選択的なタンパク質分解を実行することで様々な生命現象を制御している。従来、ユビキチン化された基質タンパク質はプロテアソームに直接認識され分解されると信じられてきたが、プロテアソームと一過的に相互作用するタンパク質群がプロテアソームの機能を調節することがわかってきた。申請者はプロテアソームと相互作用するタンパク質群の解析により複数の疾患関連ユビキチンリガーゼ（E3）がプロテアソームと結合することを見出した。そこで、これらのE3が、プロテアソーム上で何をユビキチン化するのか？プロテアソームの機能をどのように制御するのか？を明らかにし、さらに疾患との関連性を明確にする。
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| 研究成果の概要 |
従来、ユビキチン化された基質タンパク質はプロテアソームに直接認識され分解されると信じられてきたが、プロテアソームと一過的かつ極微量に相互作用する様々な相互作用タンパク質群がプロテアソームの活性を制御することがわかってきた。我々はプロテアソームと相互作用するタンパク質群の解析によりユビキチンリガーゼE6APがプロテアソームと相互作用することを見出した。さらに、E6APがRpn10（ユビキチン受容体）の機能未知ドメインに相互作用し、新生不良タンパク質の分解に関与することを明らかとした。さらに、ユビキチンリガーゼUBE3BもRpn10の新規結合ドメインと相互作用することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
E6APの変異がアンジェルマン症候群（重度の発育・精神遅滞疾患）の原因遺伝子として30年以上解析されているが、その機能に関しては殆どわかっていない。本研究はプロテアソームとの相互作用の観点から疾患性のユビキチンリガーゼの機能を解析するものであり新たな治療薬開発の分子基盤になることが期待される。また、これまでプロテアソームが直接ユビキチン化基質を認識するという従来のモデルに対し、「ユビキチンリガーゼによりプロテアソーム上で基質の分解活性が制御される」というユビキチン・プロテアソーム系の基本的な作動機構について新規に提案している点で学術的意義が高い。
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