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癌細胞由来のペプチドと免疫関連タンパク質の複合体構造予測法と親和性予測法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20H03229
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分43040:生物物理学関連
研究機関兵庫県立大学

研究代表者

神谷 成敏  兵庫県立大学, 情報科学研究科, 特任教授 (80420462)

研究分担者 織田 昌幸  京都府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (20318231)
伊藤 暢聡  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40361703)
Bekker Gerardu  大阪大学, 蛋白質研究所, 特任助教(常勤) (80813758)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
2022年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2021年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2020年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
キーワード分子動力学シミュレーション / 構造予測 / 親和性予測
研究開始時の研究の概要

ヒトMajor Histocompatibility Complex (MHC)はペプチドをT細胞受容体(TCR)に提示し、最終的にT細胞がそのペプチドを分泌する細胞を攻撃する。癌細胞が分泌するペプチドを同定できれば、そのペプチドをワクチンとすることで癌細胞攻撃性のT細胞の誘導が期待される。本研究では、分子動力学シミュレーションによる結合自由エネルギー計算に基づいたタンパク質-タンパク質の複合体構造/親和性予測法を開発し、MHC-癌ワクチンペプチドの2者複合体の予測、MHC-ペプチド-TCRの3者複合体の予測に適用する。親和性や立体構造の実験を実施し、結果を照合することで開発を加速する。

研究成果の概要

免疫関連タンパク質と癌抗原ペプチドの2者複合体(HLA-ペプチド)や3者複合体(HLA-ペプチド-T細胞受容体)の立体構造や、熱安定性、親和性を分子動力学(MD)シミュレーションにより予測した。HLAとペプチドのマルチカノニカルMD計算により、自由エネルギー最安定構造や結合経路を得た。次に、この経路に沿ったMD計算により親和性を予測した。加えて、親和性測定や結晶構造解析を実施し計算結果が妥当であることを示した。次に、MD計算により3者複合体を予測した。最後に、予測複合体の安定性を評価し安定構造が含まれることを明らかにした。我々の予測法は免疫関連タンパク質の相互作用解析に有用であることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

安定性を評価するのに最適な物理量である自由エネルギーを用いた複合体構造の予測法を開発し、タンパク質-ペプチドやタンパク質-タンパク質複合体構造の予測に成功した点で、物理化学的に大きな意義がある。研究対象の癌抗原ペプチドはT細胞を活性化し、腫瘍細胞への攻撃性が獲得できるが、患者毎にペプチドの特異性や親和性、即ち、ペプチドの有効性が異なることが問題である。本研究手法を用いることにより、この問題を克服し、個々に有効なペプチドを提案できれば、個別で高精度な医療が実現することになり、社会的な意義は大きい。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (16件) (うち査読あり 15件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Mutual induced-fit mechanism drives binding between intrinsically disordered Bim and cryptic binding site of Bcl-xL2023

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Araki Mitsugu、Oshima Kanji、Okuno Yasushi、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 6 号: 1 ページ: 349-349

    • DOI

      10.1038/s42003-023-04720-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thermal Stability Estimation of Single Domain Antibodies Using Molecular Dynamics Simulations2022

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 2552 ページ: 151-163

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2609-2_8

    • ISBN
      9781071626085, 9781071626092
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Advancing the field of computational drug design using multicanonical molecular dynamics-based dynamic docking2022

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Biophysical Reviews

      巻: 14 号: 6 ページ: 1349-1358

    • DOI

      10.1007/s12551-022-01010-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Flexibility and cell permeability of cyclic Ras-inhibitor peptides revealed by coupled Nose Hoover equation2021

    • 著者名/発表者名
      Kei Moritsugu, Koh Takeuchi, Narutoshi Kamiya, Junichi Higo, Isao Yasumatsu, Yoshifumi Fukunishi and Ikuo Fukuda
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 61 号: 4 ページ: 1921-1930

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.0c01427

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Exploring ligand binding pathways on proteins using hypersound-accelerated molecular dynamics2021

    • 著者名/発表者名
      Araki Mitsugu、Matsumoto Shigeyuki、Bekker Gert-Jan、Isaka Yuta、Sagae Yukari、Kamiya Narutoshi、Okuno Yasushi
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41467-021-23157-1

    • NAID

      120007041708

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynamical Methods to Study Interaction in Proteins Facilitating Molecular Understanding of Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Dasgupta Bhaskar、Bekker Gert-Jan、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Handbook of Oxidative Stress in Cancer: Mechanistic Aspects

      巻: - ページ: 1-17

    • DOI

      10.1007/978-981-15-4501-6_149-1

    • ISBN
      9789811545016
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Accurate Binding Configuration Prediction of a G-Protein-Coupled Receptor to Its Antagonist Using Multicanonical Molecular Dynamics-Based Dynamic Docking2021

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Araki Mitsugu、Oshima Kanji、Okuno Yasushi、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 61 号: 10 ページ: 5161-5171

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.1c00712

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] N-Terminal-Driven Binding Mechanism of an Antigen Peptide to Human Leukocyte Antigen-A*2402 Elucidated by Multicanonical Molecular Dynamic-Based Dynamic Docking and Path Sampling Simulations2021

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      The Journal of Physical Chemistry B

      巻: 125 号: 49 ページ: 13376-13384

    • DOI

      10.1021/acs.jpcb.1c07230

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cutinases from thermophilic bacteria (actinomycetes): From identification to functional and structural characterization2021

    • 著者名/発表者名
      Oda Masayuki、Numoto Nobutaka、Bekker Gert-Jan、Kamiya Narutoshi、Kawai Fusako
    • 雑誌名

      Methods in Enzymology

      巻: - ページ: 159-185

    • DOI

      10.1016/bs.mie.2020.12.031

    • ISBN
      9780128220122
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dynamic Docking Using Multicanonical Molecular Dynamics: Simulating Complex Formation at the Atomistic Level2021

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: - ページ: 187-202

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1209-5_11

    • ISBN
      9781071612088, 9781071612095
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cryptic-site binding mechanism of medium-sized Bcl-xL inhibiting compounds elucidated by McMD-based dynamic docking simulations2021

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert-Jan、Fukuda Ikuo、Higo Junichi、Fukunishi Yoshifumi、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 5046-5046

    • DOI

      10.1038/s41598-021-84488-z

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Difference of binding modes among three ligands to a receptor mSin3B corresponding to their inhibitory activities2021

    • 著者名/発表者名
      Hayami Tomonori、Kamiya Narutoshi、Kasahara Kota、Kawabata Takeshi、Kurita Jun-ichi、Fukunishi Yoshifumi、Nishimura Yoshifumi、Nakamura Haruki、Higo Junichi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 6178-6178

    • DOI

      10.1038/s41598-021-85612-9

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Coarse-Grained Diffraction Template Matching Model to Retrieve Multiconformational Models for Biomolecule Structures from Noisy Diffraction Patterns2020

    • 著者名/発表者名
      Tokuhisa Atsushi、Kanada Ryo、Chiba Shuntaro、Terayama Kei、Isaka Yuta、Ma Biao、Kamiya Narutoshi、Okuno Yasushi
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 60 号: 6 ページ: 2803-2818

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.0c00131

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Exhaustive search of the configurational space of heat‐shock protein 90 with its inhibitor by multicanonical molecular dynamics based dynamic docking2020

    • 著者名/発表者名
      Bekker Gert‐Jan、Araki Mitsugu、Oshima Kanji、Okuno Yasushi、Kamiya Narutoshi
    • 雑誌名

      Journal of Computational Chemistry

      巻: 41 号: 17 ページ: 1606-1615

    • DOI

      10.1002/jcc.26203

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular Interaction Mechanism of a 14-3-3 Protein with a Phosphorylated Peptide Elucidated by Enhanced Conformational Sampling2020

    • 著者名/発表者名
      Higo Junichi、Kawabata Takeshi、Kusaka Ayumi、Kasahara Kota、Kamiya Narutoshi、Fukuda Ikuo、Mori Kentaro、Hata Yutaka、Fukunishi Yoshifumi、Nakamura Haruki
    • 雑誌名

      Journal of Chemical Information and Modeling

      巻: 60 号: 10 ページ: 4867-4880

    • DOI

      10.1021/acs.jcim.0c00551

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural basis of mutants of <scp>PET</scp> ‐degrading enzyme from <i>Saccharomonospora viridis</i> <scp>AHK190</scp> with high activity and thermal stability2020

    • 著者名/発表者名
      Emori Miho、Numoto Nobutaka、Senga Akane、Bekker Gert‐Jan、Kamiya Narutoshi、Kobayashi Yuma、Ito Nobutoshi、Kawai Fusako、Oda Masayuki
    • 雑誌名

      Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics

      巻: 89 号: 5 ページ: 502-511

    • DOI

      10.1002/prot.26034

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 癌ワクチンペプチドと免疫関連タンパク質の結合自由エネルギー計算による親和性予測2021

    • 著者名/発表者名
      神谷 成敏
    • 学会等名
      第8回HPCI成果報告会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 癌ワクチンの個別医療化に向けたMHC受容体と癌ワクチンペプチドの結合自由エネルギー計算による親和性予測2020

    • 著者名/発表者名
      神谷 成敏
    • 学会等名
      第7回HPCI成果報告会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 熱量測定・熱分析ハンドブック 第3版2020

    • 著者名/発表者名
      日本熱測定学会、織田 昌幸 編集委員長
    • 総ページ数
      392
    • 出版者
      丸善出版
    • ISBN
      9784621305072
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] CV of N Kamiya

    • URL

      https://sites.google.com/site/cvofnkamiya/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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