オルガネラコミュニケーションの破綻による神経変性疾患の発症機構

• 研究課題/領域番号: 20H03255
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 白根 道子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (90398082)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: オルガネラ / 脳 / 脂質

研究開始時の研究の概要

皮質脊髄路は巧緻運動を担い、少なくとも霊長類では最も重要な神経回路であるが、軸索変性症HSPはその回路に異常を来す代表的な疾患である。近年軸索変性症HSPとオルガネラ間コミュニケーション(MCSs)の関連が示唆されているが詳細な機構は不明なため、本研究でその解明を目指す。
本研究はわれわれが長年独自に展開してきたプロトルーディン複合体研究に基づいており、MCSs研究との融合により、新たな神経細胞の恒常性維持機構の解明に繋がると期待される。

研究成果の概要

オルガネラコンタクト(MCS)複合体について、エンドソーム成熟やリポファジーなどの新たな細胞内機能を明らかにした。またその責任タンパク質であるPDZD8の遺伝子欠損マウスを作製し、脳のリピドーム解析によりコレステロールエステルの異常蓄積を見いだし、それが脂質輸送を介するリポファジーの不全に起因することを明らかにした。また行動バッテリー解析により、PDZD8の遺伝子欠損マウスが認知機能や情動に異常を来すことを見いだした。ヒトのPDZD8遺伝子変異は、知的障害などの脳機能障害と関連することが知られているため、PDZD8は脳内脂質のクリアランスにより脳機能に寄与していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患において脳内の脂質異常の関与が示唆されており、PDZD8複合体はそれらの機構解明のカギとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Protrudin regulates FAK activation, endothelial cell migration and angiogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Arora Amita、Kivel? Annukka M.、Wang Ling、Minkeviciene Rimante、Taskinen Juuso H.、Zhang Birong、Koponen Annika、Sun Jing、Shirane Michiko、Zhou You、Hotulainen Pirta、Raiborg Camilla、Olkkonen Vesa M.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 79 号: 4
  • DOI: 10.1007/s00018-022-04251-z
• [雑誌論文] PDZD8-deficient mice accumulate cholesteryl esters in the brain as a result of impaired lipophagy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morita K#, Wada M#, Nakatani K, Matsumoto Y, Hayashi N, Yamahata I, Mitsunari K, Mukae N, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Shirane M*.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25(12) 号: 12 ページ: 105612-105612
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105612
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interorganelle communication by protrudin complex and its neuronal function (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirane, M.
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 93 ページ: 441-450
  • NAID: 40022687548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protrudin and PDZD8 contribute to neuronal integrity by promoting lipid extraction required for endosome maturation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirane Michiko、Wada Mariko、Morita Keiko、Hayashi Nahoki、Kunimatsu Reina、Matsumoto Yuki、Matsuzaki Fumiko、Nakatsumi Hirokazu、Ohta Keisuke、Tamura Yasushi、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4576-4576
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18413-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protrudin-deficient mice manifest depression-like behavior with abnormalities in activity, attention, and cued fear-conditioning (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirane Michiko、Shoji Hirotaka、Hashimoto Yutaka、Katagiri Hiroyuki、Kobayashi Shizuka、Manabe Toshiya、Miyakawa Tsuyoshi、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 146-146
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00693-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipid Transfer-Dependent Endosome Maturation Mediated by Protrudin and PDZD8 in Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Shirane
  • 雑誌名: Front Cell Dev Biol 巻: 8 ページ: 615600-615600
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.615600
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PDZD8欠損マウスはリポファジー不全により脳内脂質異常を呈する (2022)
  • 著者名/発表者名: 白根道子
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質輸送タンパク質PDZD8によるエンドソーム成熟機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 白根 道子
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会、シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Inter-organelle membrane contact site complex and neuropsychiatric disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Michiko Shirane
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会 (MSBJ2021)
  • 招待講演
• [学会発表] 神経恒常性維持における脂質輸送を介したエンドソーム成熟 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白根道子
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] Lipid transfer-mediated endosome maturation and neurodegeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Michiko SHirane
  • 学会等名: MBSJ2020 (第43回日本分子生物学会年会)
  • 国際学会
• [図書] 論文図表を読む作法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牛島 俊和、中山 敬一
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122603