線条体中型有棘ニューロンにおけるドーパミン伝達の時空間的統合過程の理解

• 研究課題/領域番号: 20H03349
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 内ヶ島 基政 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10614662)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2020年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: ドーパミン / 線条体 / グルタミン酸 / スパイン / ゲノム編集 / 分子標識 / 中型有棘ニューロン / 遺伝子組み換え / イメージング / シナプス

研究開始時の研究の概要

動物やヒトはどのような感覚情報や行動が報酬に結びつくのかを学習する(報酬学習)。 線条体ニューロンは感覚・運動情報をコードした大脳皮質からのグルタミン酸入力と報酬情報をコードした中脳からのドーパミン入力を受けるため、両者のシグナル統合が報酬学習の細胞基盤と想定されている。しかし、この統合が時空間的にどのように行われているのかは十分わかっていない。本研究は、ドーパミン伝達を可視化・操作する技術の開発を通じて、ドーパミンとグルタミン酸の細胞内シグナル統合過程の時空間選択性の理解を目指す。

研究成果の概要

ドーパミンは私達の脳機能に必要不可欠であり、その伝達異常はパーキンソン病や統合失調症の原因とされている。しかし、ドーパミンが脳組織中にてどこから放出され、どこまで広がり、どのように作用するのかは未だ十分理解されていない。本研究は、その理解に役立つ技術として、独自のゲノム編集技術による分子標識技術を介してドーパミン放出部位を標識した上で、その標識ニューロンの可視化および操作を可能にする新たな技術プラットフォームを確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究にて確立した新たな技術は、中脳ドーパミンニューロンへの応用を通じて、これまで不十分であった脳組織中におけるドーパミン伝達の多元的かつ高精度な理解が可能となる。この結果、正常な脳の機能する仕組みの理解が深まるだけでなく、多数の罹患者が存在する多様な脳機能疾患におけるドーパミン伝達異常の高精度な理解が可能となることで、そこから生み出される新たな治療アプローチの創出にも結びつくと期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] マサチューセッツ州立大学医学部(米国)
• [国際共同研究] マサチューセッツ州立大学医学部(米国)
• [国際共同研究] マサチューセッツ大学医学部(米国)
• [雑誌論文] General Design Strategy to Precisely Control the Emission of Fluorophores via a Twisted Intramolecular Charge Transfer (TICT) Process (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Kenjiro、Iwaki Shimpei、Yagi Kiyoshi、Myochin Takuya、Ikeno Takayuki、Ohno Hisashi、Sasaki Eita、Komatsu Toru、Ueno Tasuku、Uchigashima Motokazu、Mikuni Takayasu、Tainaka Kazuki、Tahara Shinya、Takeuchi Satoshi、Tahara Tahei、Uchiyama Masanobu、Nagano Tetsuo、Urano Yasuteru
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 144 号: 43 ページ: 19778-19790
  • DOI: 10.1021/jacs.2c06397
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroligin-3: A Circuit-Specific Synapse Organizer That Shapes Normal Function and Autism Spectrum Disorder-Associated Dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchigashima Motokazu、Cheung Amy、Futai Kensuke
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 14 ページ: 749164-749164
  • DOI: 10.3389/fnmol.2021.749164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specific Neuroligin3?αNeurexin1 signaling regulates GABAergic synaptic function in mouse hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchigashima Motokazu、Konno Kohtarou、Demchak Emily、Cheung Amy、Watanabe Takuya、Keener David G、Abe Manabu、Le Timmy、Sakimura Kenji、Sasaoka Toshikuni、Uemura Takeshi、Imamura Kawasawa Yuka、Watanabe Masahiko、Futai Kensuke
  • 雑誌名: eLife 巻: 9
  • DOI: 10.7554/elife.59545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced Retrieval of Taste Associative Memory by Chemogenetic Activation of Locus Coeruleus Norepinephrine Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukabori R, Iguchi Y, Kato S, Takahashi K, Eifuku S, Tsuji S, Hazama A, Uchigashima M, Watanabe M, Mizuma H, Cui Y, Onoe H, Hikishima K, Yasoshima Y, Osanai M, Inagaki R, Fukunaga K, Nishijo T, Momiyama T, Benton R, & Kobayashi K
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 号: 43 ページ: 8367-8385
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1720-20.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroligin3 splice isoforms shape inhibitory synaptic function in the mouse hippocampus (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchigashima Motokazu、Leung Ming、Watanabe Takuya、Cheung Amy、Le Timmy、Pallat Sabine、Dinis Alexandre Luis Marques、Watanabe Masahiko、Kawasawa Yuka Imamura、Futai Kensuke
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 25 ページ: 8589-8595
  • DOI: 10.1074/jbc.ac120.012571
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methodological approaches to understand the molecular mechanism of structural plasticity of dendritic spines (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikuni Takayasu、Uchigashima Motokazu
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: in press 号: 8 ページ: 6902-6911
  • DOI: 10.1111/ejn.14734
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Development of Single-Cell, Spatiotemporal, Quantitative Imaging Method for Endogenous Proteins in Mammalian Brains (2023)
  • 著者名/発表者名: Motokazu Uchigashima, Risa Iguchi, Kazuma Fujii, Pratik Kumar, Manabu Abe, Motohiro Nozumi, Michihiro Igarashi, Kenji Sakimura, Ryoma Bise, Luke D Lavis, and Takayasu Mikuni
  • 学会等名: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Quantitative, Spatiotemporal Profiling of Endogenous Proteins in Mammalian Brain Tissues via CRISPR/Cas9-Based Knock-in of Chemical Tags (2022)
  • 著者名/発表者名: Motokazu Uchigashima, Risa Iguchi, Xinyi Liu, Kazuma Fujii, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Ryoma Bise, Takayasu Mikuni
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] SeeThrough - live neuronal imaging through cleared skull in mammalian brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Xinyi Liu, Motokazu Uchigashima, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Kazuki Tainaka, Takayasu Mikuni
  • 学会等名: 第11回 生理研‐霊長研‐脳研 合同シンポジウム
• [学会発表] シナプス構成タンパク質をハイスループットに可視化するための技術開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内ヶ島基政
  • 学会等名: 第759回新潟医学会例会
  • 招待講演
• [学会発表] Specific Neuroligin3-αNeurexin1 Trans-synaptic Interaction Regulates GABAergic Synaptic Function in an Input Cell Type-Dependent Manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchigashima Motokazu、Konno Kohtarou、Demchak Emily、Cheung Amy、Watanabe Takuya、Keener David G、Abe Manabu、Le Timmy、Sakimura Kenji、Sasaoka Toshikuni、Uemura Takeshi、Imamura Kawasawa Yuka、Watanabe Masahiko、Futai Kensuke
  • 学会等名: 第126回 日本解剖学会総会・全国学術集会