神経細胞内でシナプス形成を時空間的・標的依存的に制御する分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03350
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 吉田 知之 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)
• 研究分担者: 和泉 宏謙 富山大学, 医学部, 技術専門職員 (00377342)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: シナプス / シナプスオーガナイザー / マイクロエクソン / 神経発達障害 / シナプス形成 / スプライシング / 標的選別

研究開始時の研究の概要

本研究では、神経細胞内における“シナプスオーガナイザーの分子動態”、“シナプスオーガナイザー間の側方抑制機構”、更に“シナプスオーガナイザーと標的選別因子群の共役機構”に注目し、その解析を通して神経細胞内の“適切な場所”に“適切なタイミング”で“適切な相手”とシナプスが形成される制御メカニズムの解明を目指す。本研究から得られる知見は脳神経ネットワーク構築原理の理解、更にはシナプス形成調節の破綻と関連した神経発達障害や精神疾患の創薬標的・治療戦略の提示に繋がることが期待される。

研究成果の概要

シナプスオーガナイザーPTPδにはマイクロエクソンの選択的スプライシングによる様々なスプライスバリアントが存在し、バリアントごとに異なるシナプス後部リガンドと結合することで標的特異的なシナプス形成を担うことを見出した。マイクロエクソン由来ペプチドはリガンドとの相互作用面に挿入され、結合の特異性の維持に寄与していた。また、異なるシナプスオーガナイザーは互いに競合関係にあることを見出した。実際に特定の組合せのシナプスオーガナイザー複合体の相互作用面に点変異を導入して、競合バランスを変えたマウス系統はEIバランス変調や社会性発達の異常など、神経発達障害に関連した中間表現型や行動表現型を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マイクロエクソンは3-27ヌクレオチドの極めて短いエクソンであり、脊椎動物の神経細胞で選択的に利用されることから、その機能に注目が集まっていた。シナプスオーガナイザー遺伝子の持つマイクロエクソン由来ペプチドが中枢シナプス形成時の標的選別に重要な役割を担うことを見出し、マイクロエクソンの新しい機能を提案した点が本研究の学術的意義である。またシナプスオーガナイザー間の競合バランスの変調が神経発達障害の発病の要因となることを示した。神経発達障害の新たな治療・創薬標的として、マイクロエクソン選択機構やシナプスオーガナイザー間の競合機構の重要性を提示した点が本研究の社会的意義である。

研究成果

• [雑誌論文] シナプスオーガナイザーPTPδによるシナプス形成調節の分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 74 ページ: 8-12
• [雑誌論文] Neurexins play a crucial role in cerebellar granule cell survival by organizing autocrine machinery for neurotrophins (2022)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Suzuki-Kouyama E, Kawase S, Kurihara T, Yasumura M, Yoshida T, Fukai S, Yamazaki M, Fei P, Abe M, Watanabe M, Sakimura K, Mishina M, Tabuchi K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 39 号: 1 ページ: 110624-110624
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マイクロエクソンの取捨選択による中枢シナプス形成の調節 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 雑誌名: 生化学 巻: 96 ページ: 845-851
  • 査読あり
• [雑誌論文] d-Serine controls epidermal vesicle release via NMDA receptor, allowing tissue migration during the metamorphosis of the chordate <i>Ciona</i> (2022)
  • 著者名/発表者名: Krasovec Gabriel、Hozumi Akiko、Yoshida Tomoyuki、Obita Takayuki、Hamada Mayuko、Shiraishi Akira、Satake Honoo、Horie Takeo、Mori Hisashi、Sasakura Yasunori
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 10 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn3264
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka K, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6767-6767
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27080-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamagata A, Imai A, Kim J, Izumi H, Nakashima S, Shiroshima T, Maeda A, Iwasawa-Okamoto S, Azechi K, Osaka F, Saitoh T, Maenaka K, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Matsumoto J, Nishijo H, Takao K, Tanaka S, Okabe S, Tabuchi K, Uemura T, Mishina M, Mori H & Fukai S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1848-1848
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22059-6
  • NAID: 120006996978
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of type IIa receptor protein tyrosine phosphatases as synaptic organizers (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuya Fukai, Tomoyuki Yoshida
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: - 号: 24 ページ: 6913-6926
  • DOI: 10.1111/febs.15666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of internalization of NMDA-type GluRs with antibodies to GluN1 and GluN2B (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukitoshi Takahashi, Shigeko Nishimura, Emiko Takao, Risa Kasai, Kaoru Enokida, Kuniko Ida, Masataka Fukuoka, Takayoshi Koike, Hiroo Omatsu, Tokito Yamaguchi, Shiho Takano, Tomoyuki Yoshida, Hisashi Mori
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 349 ページ: 577427-577427
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Neurodevelopmental Disorders 巻: 12 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TBX5 R264K acts as a modifier to develop dilated cardiomyopathy in mice independently of T-box pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyao N., Hata Y., Izumi H., Nagaoka R., Oku Y., Takasaki I., Ishikawa T., Takarada S., Okabe M., Nakaoka H., Ibuki K., Ozawa S., Yoshida T., Hasegawa H., Makita N., Nishida N., Mori H., Ichida F., Hirono K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 4 ページ: 0227393-0227393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自閉スペクトラム症関連タンパク質 Neuroligin 3 による社会性発達調節の分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 生命科学４プラットフォーム 支援説明会・キックオフシンポジウムシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] PTPδ遺伝子のマイクロエクソン選択機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤羽 絢夏、今井 彩子、和泉 宏謙、北嶋 悠希、川瀬 修平、森 寿、吉田 知之
  • 学会等名: 第40回日本生化学会北陸支部大会
• [学会発表] Distinct roles of canonical and non-canonical neuroligin 3 pathways in behavioral regulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayako Imai, Hironori Izumi, Yumie Koshidaka, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] ゲノム編集によるSAM系統での遺伝子改変 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 第37回老化促進モデルマウス学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular and structural mechanisms of PTPδ-mediated synapse formation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: ISN-APSN 2022 meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ptprd遺伝子マイクロエクソンの取捨選択調節が作り出す脳神経回路の設計図 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 電気刺激を用いたヒトiPS 細胞由来ニューロンによる神経回路形成の促進法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 北嶋悠希, 今井彩子, 吉田知之, 森寿, 田端俊英
  • 学会等名: 第39回日本生化学会北陸支部大会
• [学会発表] シナプスオーガナイザーPtpd遺伝子の微小エクソン選択パターンの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川瀬 修平, 今井彩子, 北嶋悠希, 赤羽絢夏, 田端俊英, 森寿, 吉田知之
  • 学会等名: 第39回日本生化学会北陸支部大会
• [学会発表] シナプス形成を指標としたグルホシネート曝露による中枢神経系への影響評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 和泉宏謙, 出村舞奈, 今井彩子, 吉田知之, 小川良平, 森寿
  • 学会等名: 第55回日本実験動物技術者協会総会
• [学会発表] Effect of the herbicide glufosinate-ammonium exposure on neural synapse formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hironori，Maina Demura，Ayako Imai, Tomoyuki Yoshida, Ryohei Ogawa, Hisashi Mori
  • 学会等名: 第4回医薬品毒性機序研究会
• [学会発表] 自閉症関連タンパク質 Neuroligin 3 による新規のシナプス誘導経路と社会性調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 学会等名: 生理研究所研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtpd遺伝子の微小エクソン選択調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 田 知之
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第38回大会
• [学会発表] Structural basis of selective interaction between Iia RPTP and Liprin (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yamagata, Tomoyuki Yoshida, Shuya Fukai
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] Microexon splicing of Ptprd gene controls locomotor activity and social behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Ayako Tabata-Imai, Mizuki Sendo, Hironori Izumi, Keizo Takao, Hisashi Mori, Tomoyuki Yoshida
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] 大脳皮質神経細胞の電気刺激によるPtprd遺伝子微小エクソンの選択的スプライシング調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出村 舞奈, 今井 彩子, 田端 俊英, 森 寿, 吉田 知之
  • 学会等名: 第67回中部日本生理学会
• [学会発表] D-serineは脊索動物ホヤの変態時に表皮細胞からの細胞外基質の分泌を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: Krasovec Gabriel, 保住 暁子, 吉田 知之, 濱田 麻友子, 白石 慧, 佐竹 炎, 堀江 健生, 森 寿, 笹倉 靖徳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [図書] シナプス接着タンパク質NLGN3を介した社会性の発達を調節する分子機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉田知之
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: バイオサイエンスとインダストリー
• [備考] 富山大学生命融合科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.ils.u-toyama.ac.jp
• [備考] 富山大学学術研究部医学系 分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/kousei/pg157.html
• [備考] 富山大学大学院生命融合科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.ils.u-toyama.ac.jp
• [備考] 富山大学学術研究部医学系 分子神経科学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html
• [備考] 富山大学大学院生命融合科学教育部ホームページ
  • URL: https://www.ils.u-toyama.ac.jp/