| 研究課題/領域番号 |
20H03354
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分46030:神経機能学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
中嶋 藍 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60706331)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
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| キーワード | 神経活動 / 回路形成 / 遺伝子発現 / 情動・行動 / 神経回路形成 / 発生 / シナプス形成 / 細胞接着分子 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経活動は複数の神経疾患の発症に関連することが指摘されている一方で、 『どのよう
な』神経活動が、発生の過程で『どのように』回路の異常と社会性の障害などの機能低下
に関連するのか、いまだ明らかにされていない。また、神経活動依存的に発現が変動するシナプス接着分子群・軸索ガイダンス分子群には、自閉症や統合失調症など神経疾患との関連性が報告されているものも多く存在する。しかしながら、その発症機構についてはいまだ不明の点が多く、これらの知見を統合して疾患のメカニズムを明らかにする統一的見解は得られていない。本申請課題では発生期の神経活動パターン異常から回路形成の破綻に至るメカニズムの解明に挑む。
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| 研究実績の概要 |
発生期に起こる神経回路の形成異常は、後の様々な神経疾患につながり、生涯を通して脳機能を大きく低下させる要因となっている。その発症要因としては、ゲノムワイドな解析により遺伝的な要因と活動依存的な環境要因の両方が挙げられているが、具体的な原理を理解するには至っていない。これに対し、我々はこれまでに嗅覚系をモデルとして『神経活動が遺伝子発現制御を通じて正常な回路形成を達成している』という神経活動と遺伝子発現をリンクさせる新規機構を明らかにしてきた。
匂い情報は、嗅球における二次神経細胞（僧帽細胞および房飾細胞）を介して高次嗅覚野に伝達され、情動・行動に関わること、さらには様々な神経疾患において嗅覚異常が見られることが報告されている。しかし、嗅覚情報を処理する脳領域において神経活動が遺伝子制御と回路形成に与える影響についてはあまり知られていない。
今回我々は鼻腔閉塞による匂い入力依存的な神経活動を低下させたうえで嗅覚情報処理を行う嗅球および梨状皮質の興奮性神経細胞特異的に発現変動遺伝子の同定・解析を実施した。匂い入力に依存して発現が変動した遺伝子セットについて生物情報学的な解析を行い、どのような機能やパスウェイが特に変動しているかを検証したところ、発現変動遺伝子にはシナプス形成やシナプス伝達に関与するものが有意に高い割合で含まれていることが明らかとなった。これらの結果は、嗅覚情報を処理する高次脳領域においても神経活動が遺伝子発現を介して適切なネットワーク形成に寄与しうることを示唆している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまで、末梢嗅覚組織における情報処理メカニズムに関しては精力的に研究が進められ
てきたものの、嗅球・梨状皮質をはじめとする嗅覚中枢領域についての具体的な分子的基盤は殆ど知られていない。2022年度は、単一細胞の遺伝子発現プロファイルを一度に数千個調べることが可能な大規模単一細胞RNA-Seqを実施することで、嗅球・梨状皮質に存在する細胞のサブタイプを遺伝子発現の観点から分類を行うことが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度からは、RNA-seqにより得られた細胞のサブタイプについて、発生・発達のどのタイミングで生み出されるかを検証するとともに、匂い入力依存的に集団が変化するかを検証することを通じて覚情報処理を担う脳領域について入力依存的な回路構築のメカニズムを解明することを目指す。
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