• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

オレキシン1受容体選択的作動薬の創出と薬理作用の解明

研究課題

研究課題/領域番号 20H03361
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関筑波大学

研究代表者

長瀬 博  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 名誉教授 (70383651)

研究分担者 南雲 康行  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (00459661)
斉藤 毅  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80609933)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2020年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
キーワードオレキシン1受容体 / 作動薬 / オレキシン / 分子設計 / アゴニスト / 創薬化学 / オレキシン受容体 / GPCR / オレキシン1受容体 / 薬理評価 / 機能解明
研究開始時の研究の概要

神経ペプチド「オレキシン」を産生するニューロンの後天的欠損は、睡眠覚醒障害であるナルコレプシーの病因である。オレキシン受容体に対する選択的な低分子作動薬の欠如は、疾患に関わるオレキシン受容体の機能解明において大きな足枷となっているだけで無く、ナルコレプシー治療に真に有効な薬物開発を見誤らせる可能性がある。研究代表者らは、世界初のオレキシン1受容体作動薬の創製から薬理学研究までを一貫して実施し、オレキシンがナルコレプシーに及ぼす影響、治療標的としてのオレキシン受容体の有効性を検証する。

研究成果の概要

弱いながらもOX1R作動活性を示すアゼピン骨格を有する化合物とテトラリン骨格を有する化合物を起点として、構造類似性に着目した分子設計により新たに設計したハイブリッド分子がOX1R、OX2R双方に作動活性を示すデュアル活性を示すことを見出した。ビフェニル基の有無によりOX2R作動活性が劇的に変化することから、ビフェニル基に注目した構造活性相関研究によりOX1R選択性を示すケイ皮酸アミドユニットを見出し、アミド基上の置換基を最適化することで世界初となるOX1R選択的作動薬の創出に成功した。得られたOX1R選択的作動薬は、マウスにおいて顕著な疼痛抑制効果を示すことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

OX1Rは情動や覚醒維持に関与することが知られているが、OX1Rの活性化がどのようなメカニズムでこれら作用を制御しているかは未だ十分に明らかとされておらず、またナルコレプシーなどオレキシン関連疾患におけるOX1R の役割も不明なままである。従って、OX1Rを選択的に活性化することの出来る作動薬は、これら課題を検討、解決する上で重要なケミカルツールとなる。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 6件、 招待講演 4件)

  • [雑誌論文] Design and Synthesis of Orexin 1 Receptor-Selective Agonists2023

    • 著者名/発表者名
      Keita Iio, Kao Hashimoto, Yasuyuki Nagumo, Mao Amezawa, Taisei Hasegawa, Naoshi Yamamoto, Noriki Kutsumura, Katsuhiko Takeuchi, Yukiko Ishikawa, Hikari Yamamoto, Akihisa Tokuda, Tetsu Sato, Yasuo Uchida, Asuka Inoue, Ryuji Tanimura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase, Tsuyoshi Saitoh
    • 雑誌名

      Journal of Medicinal Chemistry

      巻: 66 号: 8 ページ: 5453-5464

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.2c01773

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Design and synthesis of novel orexin 2 receptor agonists with a 1,3,5-trioxazatriquinane skeleton2023

    • 著者名/発表者名
      Mao Amezawa, Naoshi Yamamoto, Yasuyuki Nagumo, Noriki Kutsumura, Yukiko Ishikawa, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase, Tsuyoshi Saitoh
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 82 ページ: 129151-129151

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2023.129151

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Discovery of novel orexin receptor antagonists using a 1,3,5-trioxazatriquinane bearing multiple effective residues (TriMER) librasy2022

    • 著者名/発表者名
      Saitoh T, Amezawa M, Horiuchi J, Nagumo Y, Yamamoto N, Kutsumura N, Ohshita R, Tokuda A, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Hasegawa E, Sakurai T, Uchida Y, Sato T, Gouda H, Tanimura R, Yanagisawa M, Nagase H.
    • 雑誌名

      Eur J Med Chem

      巻: 240 ページ: 114505-27

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2022.114505

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Discovery of orexin 2 receptor selective and dual orexin receptor agonists based on the tetralin structure: Switching of receptor selectivity by chirality on the tetralin ring2022

    • 著者名/発表者名
      Keita Iio, Tsuyoshi Saitoh, Ryuichiro Ohshita, Tsubasa Hino, Mao Amezawa, Yoshiaki Takayama, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Noriki Kustumura, Yoko Irukayama-Tomobe, Yukiko Ishikawa, Ryuji Tanimura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 60 ページ: 128555-128555

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2022.128555

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Design and synthesis of novel orexin 2 receptor agonists based on naphthalene skeleton2022

    • 著者名/発表者名
      Tsubasa Hino, Tsuyoshi Saitoh, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Noriki Kutsumura, Yoko Irukayama-Tomobe, Yukiko Ishikawa, Ryuji Tanimura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      巻: 59 ページ: 128530-128530

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2022.128530

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] オレキシン1受容体を介する疼痛制御メカニズムの解析2023

    • 著者名/発表者名
      橋本佳応、南雲康行、飯尾啓太、齊藤夕貴、石川有紀子、沓村憲樹、櫻井武、柳沢正史、斉藤毅、長瀬博
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] オレキシン1受容体選択的作動薬の設計と合成2023

    • 著者名/発表者名
      長谷川大晟、飯尾啓太、石川有紀子、沓村憲樹、柳沢正史、長瀬博、斉藤毅
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 配座制御に基づく新規テトラリン型OX2R選択的作動薬の創製2023

    • 著者名/発表者名
      栗林利明、雨澤真櫻、岡田卓大、大下隆一郎、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、入鹿山容子、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博、斉藤毅
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Analysis of orexinergic function in chronic pain-like states2023

    • 著者名/発表者名
      Kao Hashimoto, Yasuyuki Nagumo, Keita Iio, Yuki Saito, Yukiko Ishikawa, Noriki Kutsumura, Takeshi Sakurai, Masashi Yanagisawa, Tsuyoshi Saitoh, Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      The 11th Annual WPI-IIIS Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 三次元配向制御に立脚したオレキシン受容体作動薬の創製2023

    • 著者名/発表者名
      斉藤毅
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Discovery of orexin receptor agonists2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Saitoh
    • 学会等名
      The 15th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides/The 1st International Society for Bioactive Peptides Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 選択的オレキシン1受容体作動薬の設計と合成2022

    • 著者名/発表者名
      飯尾啓太、斉藤毅、橋本佳応、南雲康行、雨澤真櫻、長谷川大晟、石川有紀子、山本直司、沓村憲樹、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 1,3,5-Trioxazatriquinane骨格を用いたオレキシン受容体作動薬の創製2022

    • 著者名/発表者名
      雨澤真櫻、斉藤毅、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] TriMER骨格を用いたGPCRリガンド探索ツールの開発2022

    • 著者名/発表者名
      雨澤真櫻、斉藤毅、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第17回GPCR研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 2-メチルテトラリン誘導体を用いたオレキシン受容体作動薬の開発2022

    • 著者名/発表者名
      雨澤真櫻、斉藤毅、岡田卓大、大下隆一郎、山本直司、南雲康行、沓村憲樹、入鹿山容子、石川有紀子、柳沢正史、長瀬博
    • 学会等名
      第66回日本薬学会関東支部大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Discovery of novel orexin receptor agonists carrying naphthalene skeleton2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Saitoh
    • 学会等名
      The 15th International Symposium on Organic Reactions (ISOR-15)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 意識をハックする分子の創製2022

    • 著者名/発表者名
      斉藤毅
    • 学会等名
      第9回慶應有機化学若手シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Discovery of novel orexin receptor antagonists with 1,3,5-trioxazatriquinane skeleton2021

    • 著者名/発表者名
      Mao Amezawa; Tsuyoshi Saitoh; Yukiko Ishikawa; Yoko Irukayama; Emi Hasegawa; Hiroaki Gouda; Naoshi Yamamoto; Noriki Kutsumura; Yasuyuki Nagumo; Sakurai Takeshi; Masashi Yanagisawa; Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (Pacifichem)(国際学会)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design and Synthesis of Novel Orexin Receptor Antagonists with 1,3,5-Trioxazatriquinane skeleton2021

    • 著者名/発表者名
      Mao Amezawa; Jumpei Horiuchi; Tsuyoshi Saitoh; Ryuichiro Ohshita; Naoshi Yamamoto; Yasuyuki Nagumo; Yukiko Ishikawa; Yoko Irukayama; Emi Hasegawa; Noriki Kutsumura; Ryuji Tanimura; Sakurai Takeshi; Masashi Yanagisawa; Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      AIMECS2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Design and Synthesis of Novel Orexin Receptor Dual Agonists with Tetralin Skeleton2021

    • 著者名/発表者名
      Keita Iio, Tsuyoshi Saitoh, Ryuichiro Ohshita, Tsubasa Hino, Mao Amezawa, Sayaka Ohrui, Takahiro Okada, Yasuyuki Nagumo, Naoshi Yamamoto, Yukiko Ishikawa, Yoko Irukayama-Tomobe, Noriki Kutsumura, Masashi Yanagisawa, Hiroshi Nagase
    • 学会等名
      AIMECS2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会

URL: 

公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi