感染細胞にHIVを閉じ込めアポトーシスを誘導する化合物の医薬品に向けた構造最適化

• 研究課題/領域番号: 20H03365
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤田 美歌子 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 特任教授 (00322256)
• 研究分担者: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 客員教授 (40126008) ; 立石 大 熊本大学, 薬学部, 客員准教授 (50846011)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: HIV / エイズ根絶 / イノシトールリン脂質 / アポトーシス / Gag / プロドラッグ / IP6 / X線結晶解析 / HIV根絶 / プロドラッグ体 / エイズ完全治癒 / HIV潜伏感染細胞 / HIV Gagタンパク質 / Gag MAドメイン / タンパク質発現

研究開始時の研究の概要

1980年代にエイズの世界的流行が始まった頃、これは死の病であった。その後に原因ウイルスHIVに対する薬が多数開発され、エイズ発症抑制が可能となった。しかし体内に潜むHIVを完全に除去することはできない。この完全治癒が、現在のエイズ治療における最大の目標である。研究代表者らは、L-HIPPOと名付けた非天然型イノシトールリン脂質がHIV放出を抑制し、感染細胞にHIVを閉じ込めアポトーシスを誘導するユニークな現象を報告した。HIV感染細胞の除去を目指してこの現象を臨床応用まで発展させるため、本研究では細胞膜に透過しやすく改変したL-HIPPO誘導体の構造を最適化し、医薬品候補を創出する。

研究成果の概要

我々は、人工イノシトールリン脂質L-HIPPOがHIVのGagタンパク質MAドメインに結合してウイルス放出を抑制し、感染細胞にHIVを閉じ込めアポトーシスを誘導する現象を報告した。本研究では、L-HIPPOのプロドラッグ化と構造最適化を目指した。まずこのプロドラッグ体を合成し、HIVの放出抑制や感染価低下に働くことを明かにした。また、Gag MAドメインとL-HIPPOとの複合体の構造解析を目指した。これに関しては成功に至っていないが、MAとL-HIPPOの一部であるIP6との結晶構造解析に成功した。この構造を基に、MAと強く結合するL-HIPPO誘導体の構造を推定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在のエイズ治療の最大の目標は、患者体内からのHIV潜伏感染細胞の除去である。ここで取り組む感染細胞にアポトーシスを誘導する現象は、この目標達成に繋がる新しい概念をもつエイズ治療法となる。また用いる化合物は、人工イノシトールリン脂質である。これまでイノシトールリン脂質は、特に負電荷を多くもつことから医薬品のリードとして考えられて来なかった。今回は負電荷を多くのプロドラッグで覆うことでその欠点を克服したが、これは新しい医薬品の創製に繋がる。またHIV Gag MAドメインとIP6の複合体構造を解いたが、これにより生体分子IP6によるHIV放出の制御機構を新たに提唱することができた。

研究成果

• [国際共同研究] コチ大学(トルコ)
• [雑誌論文] A new series of antileukemic agents: Design, synthesis, in vitro and in silico evaluation of thiazole-based ABL1 kinase inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Zeytun, E., Altintop, M.D., Sever, B., Ozdemir, A., Ellakwa, D.E., Ocak, Z., Ciftci, H.I., Otsuka, M., Fujita, M., and Radwan, M.O.
  • 雑誌名: Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 巻: 21 号: 9 ページ: 1099-1109
  • DOI: 10.2174/1871520620666200824100408
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Design and synthesis of novel quinoline/chalcone/1,2,4-triazole hybrids as potent antiproliferative agent targeting EGFR and BRAFV600E kinases (2021)
  • 著者名/発表者名: Mohassab Aliaa M.、Hassan Heba A.、Abdelhamid Dalia、Gouda Ahmed M.、Youssif Bahaa G.M.、Tateishi Hiroshi、Fujita Mikako、Otsuka Masami、Abdel-Aziz Mohamed
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 106 ページ: 104510-104510
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104510
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of anti-cell migration activity of an anti-HIV heterocyclic compound by identification of its binding protein hnRNP M (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamo Masahiro、Ito Miu、Toma Tsugumasa、Gotoh Haruna、Shimozono Rie、Nakagawa Riko、Koga Ryoko、Monde Kazuaki、Tateishi Hiroshi、Misumi Shogo、Otsuka Masami、Fujita Mikako
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 107 ページ: 104627-104627
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis of an Anthranyl Bridged Optically Active Dinuclear Iron(II)-Ligand and Evaluation of DNA-Cleaving Activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichimaru, Y., Kato, K., Okuno, Y., Yamaguchi, Y., Jin, W., Fujita, M., Otsuka, M., Imai, M., and Kurosaki, H.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 35 ページ: 127782-127782
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Ligand Reaction on an Iron Complex: H/D Exchange Reaction of a Low-Spin Bis[2-(Pyridylmethylidene)-1-(2-pyridyl)methylamine]iron(II) Complex (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai, M., Kato, K., Yamaguchi, Y., Fujita, M., Otsuka, M, and Kurosaki, H.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 68 号: 8 ページ: 713-716
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00383
  • NAID: 130007883294
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2020-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] HSP70 induction by bleomycin metal core analogs (2020)
  • 著者名/発表者名: Ali Taha F.S.、Taira Naomi、Iwamaru Kana、Koga Ryoko、Kamo Masahiro、Radwan Mohamed O.、Tateishi Hiroshi、Kurosaki Hiromasa、Abdel-Aziz Mohamed、Abuo-Rahma Gamal El-Din A.A.、Beshr Eman A.M.、Otsuka Masami、Fujita Mikako
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 30 号: 7 ページ: 127002-127002
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antiproliferative activity of Turkish marine extracts: A purple sponge components induce apoptosis with multiple kinases inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Ciftci, H.I., Can, M., Ellakwa, D., Suner, S., Ibrahim, M., Oral, A., Sekeroglu, N., Ozalp, B., Otsuka, M., Fujita, M., Alparslan, M., and Radwan, M.
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 38 号: 5 ページ: 1326-1333
  • DOI: 10.1007/s10637-020-00911-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interruption of Vif/Elongin C interaction: In silico and experimental elucidation of the underlying molecular mechanism of benzimidazole-based APOBEC3G stabilizers (2020)
  • 著者名/発表者名: Radwan Mohamed O.、Takaya Daisuke、Koga Ryoko、Iwamaru Kana、Tateishi Hiroshi、Ali Taha F.S.、Takaori-Kondo Akifumi、Otsuka Masami、Honma Teruki、Fujita Mikako
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 28 号: 8 ページ: 115409-115409
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115409
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The stability of HIV-2 Vpx and Vpr proteins is regulated by the presence or absence of zinc-binding sites and poly-proline motifs with distinct roles (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimagaki Kazunori、Koga Ryoko、Fujino Haruna、Ahagon Ami、Tateishi Hiroshi、Otsuka Masami、Yamaguchi Yoshihiro、Fujita Mikako
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 101 号: 9 ページ: 997-1007
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure activity study of S-trityl-cysteamine dimethylaminopyridine derivatives as SIRT2 inhibitors: Improvement of SIRT2 binding and inhibition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Radwan, M.O., Ciftci, H.I., Ali, T.F.S., Koga, R., Tateishi, H., Nakata, A., Ito, A., Yoshida, M., Fujita, M., Otsuka, M.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 30(19) 号: 19 ページ: 127458-127458
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127458
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro and In Silico Evaluation of Anticancer Activity of New Indole-Based 1,3,4-Oxadiazoles as EGFR and COX-2 Inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Belgin Sever, Mehlika Dilek Altintop, Ahmet Ozdemir, Gulsen Akalin Ciftci, Doha E. Ellakwa, Hiroshi Tateishi, Mohamed O. Radwan, Mahmoud A. A. Ibrahim, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Halil I. Ciftci and Taha F. S. Ali
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25 号: 21 ページ: 5190-5190
  • DOI: 10.3390/molecules25215190
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] HIVリザーバーの除去または不活化を目指した新規治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田 美歌子
  • 学会等名: 第34回日本エイズ学会学術集会・総会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部生体機能化学共同研究講座研究紹介
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/research/index.html