高空間分解能MSイメージング法によるS1P組織分布の高感度可視化

• 研究課題/領域番号: 20H03374
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 帝京大学 (2021-2022); 東北大学 (2020)
• 研究代表者: 三枝 大輔 帝京大学, 薬学部, 准教授 (90545237)
• 研究分担者: 可野 邦行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50636404) ; 松本 洋太郎 東北大学, 薬学研究科, 講師 (90420041)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2021年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2020年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: S1P / MALDI / MSイメージング / 質量分析計 / スフィンゴ脂質 / MSイメージング法 / 一細胞 / 誘導体化

研究開始時の研究の概要

スフィンゴシン一リン酸（S1P）は、生理活性脂質の一種であり、生体内における免疫機能の制御への関連が明らかにされている。また、がんを含む病気の発症にも関わることから、S1Pシグナル伝達系に含まれる分子機構の解明による創薬標的分子の同定が期待されている。しかしながら、これまでに生体組織を用いたS1Pの機能解析において、細胞分布を組織切片上で直接可視化することはできなかった。
本研究は、我々が開発した質量分析イメージング法によるS1P可視化法を一細胞レベルの解析技術に発展させ、S1Pの分子機能解析に応用することで新たな創薬標的の同定し、未来型医療に貢献する成果を創出することを目的としている。

研究成果の概要

生理活性脂質であるスフィンゴシン一リン酸 (S1P) は、免疫疾患、がんや動脈硬化の発症に関連することが示唆されており、S1P シグナル伝達系に発現する分子が創薬標的になり得ると考えられている。S1P は特定の組織に局在する可能性が示唆されているが、現在までの解析手法では、S1Pの組織分布を可視化することが困難であった。本研究によりS1P特異的な検出法の開発と、高感度かつ高分解能組織切片MSイメージング法の開発を実施し、新規Phostag誘導体化試薬の合成により、Phostag誘導体化試薬ライブラリーを構築し、S1Pの高感度検出に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、S1Pを高感度に検出できる新規Phostag試薬の合成に成功した。本研究では、Phostag誘導体化試薬を複数種合成したことにより、Phostagライブラリーを構築したが、この試薬類は様々な化合物に対して応用できる可能性が考えられるため、学術的な意義が高い。また、S1P関連疾患に対する分子メカニズム解析にも有用であり、疾患解明に貢献するため社会的意義が高いと考えられる。本研究により新たな創薬に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased β-hydroxybutyrate and ketogenic amino acid levels in depressed human adults (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Shiho、Yu Zhiqian、Sakai Mai、Motoike Ikuko N.、Saigusa Daisuke、Hirayama Ryo、Kikuchi Yoshie、Abe Takaaki、Kinoshita Kengo、Koshiba Seizo、Tomita Hiroaki
  • 雑誌名: European Journal of Neuroscience 巻: 57 号: 6 ページ: 1018
  • DOI: 10.1111/ejn.15931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiomics and artificial intelligence enabled peripheral blood-based prediction of amnestic mild cognitive impairment (2023)
  • 著者名/発表者名: Tatara Y, Yamazaki H, Katsuoka F, Chiba M, Saigusa D, Kasai S, Nakamura T, Inoue J, Aoki Y, Shoji M, Motoike I, Tamada Y, Hashizume K, Shoji M, Kinoshita K, Murashita K, Nakaji S, Yamamoto M, Itoh K.
  • 雑誌名: Current Research in Translational Medicine. 巻: 71 号: 1 ページ: 103367-103367
  • DOI: 10.1016/j.retram.2022.103367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipidomic and metabolic profiling of plasma and plasma-derived extracellular vesicles by UHPLC-MS/MS (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Saigusa、Takeshi Honda、Yuko Iwasaki、Koji Ueda、Eiji Hishinuma、Naomi Matsukawa、Akira Togashi、Noriyuki Matsutani、Nobuhiko Seki
  • 雑誌名: Medical Mass Spectrometry 巻: 6 号: 2 ページ: 126-137
  • DOI: 10.24508/mms.2022.11.007
  • ISSN: 2432-7441, 2432-745X
  • 年月日: 2022-11-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of threonine-containing lysophospholipids using ESI-LC-MS/MS in mouse tissues (2022)
  • 著者名/発表者名: Michiyo Okudaira、Kuniyuki Kano、Kumiko Makide、Daisuke Saigusa、Tomohiko Ohwada、Junken Aoki
  • 雑誌名: Medical Mass Spectrometry 巻: 6 号: 2 ページ: 138-148
  • DOI: 10.24508/mms.2022.11.008
  • ISSN: 2432-7441, 2432-745X
  • 年月日: 2022-11-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulations of bioactive lipids and their receptors in postmortem Alzheimer’s disease brains (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Saito Yuko、Uranbileg Baasanjav、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Aoki Junken、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 14 ページ: 1066578-1066594
  • DOI: 10.3389/fnagi.2022.1066578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma metabolic disturbances during pregnancy and postpartum in women with depression (2022)
  • 著者名/発表者名: Z Yu, N Matsukawa, D Saigusa, I. N. Motoike, C Ono, Y Okamura, T Onuma, Y Takahashi, M Sakai, H Kudo, T Obara, K Murakami, M Shirota, S Kikuchi, N Kobayashi, Y Kikuchi, J Sugawara, N Minegishi, S Ogishima, K Kinoshita, M Yamamoto, N Yaegashi, S Kuriyama, S Koshiba, H Tomita
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 12 ページ: 105666-105666
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic modulations of urinary sphingolipid and glycerophospholipid levels in COVID-19 and correlations with COVID-19-associated kidney injuries (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurano Makoto、Jubishi Daisuke、Okamoto Koh、Hashimoto Hideki、Sakai Eri、Morita Yoshifumi、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Aoki Junken、Harada Sohei、Okugawa Shu、Doi Kent、Moriya Kyoji、Yatomi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Science 巻: 29 号: 1 ページ: 1069-1087
  • DOI: 10.1186/s12929-022-00880-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Codon Usage and mRNA Stability are Translational Determinants of Cellular Response to Canonical Ferroptosis Inducers (2022)
  • 著者名/発表者名: Rashad Sherif、Byrne Shane R、Saigusa Daisuke、Xiang Jingdong、Zhou Yuan、Zhang Liyin、Begley Thomas J、Tominaga Teiji、Niizuma Kuniyasu
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 501 ページ: 103-130
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2022.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Introducing the Lipidomics Minimal Reporting Checklist (2022)
  • 著者名/発表者名: McDonald Jeffrey G.、Ejsing Christer S.、Kopczynski Dominik、他29名
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 9 ページ: 1086
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00628-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic and Epigenetic Regulation of SMAD7 by STC1 Ameliorates Lung Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi Shinya、Kanehira Masahiko、Saigusa Daisuke、Ono Manabu、Tazawa Ryushi、Terunuma Hideya、Hirano Taizou、Numakura Tadahisa、Notsuda Hirotsugu、Inoue Chihiro、Saito-Koyama Ryoko、Tabata Masao、Irokawa Toshiya、Ogawa Hiromasa、Kurosawa Hajime、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 67 号: 3 ページ: 320
  • DOI: 10.1165/rcmb.2021-0445oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Norio、Iwamura Yuma、Nakai Taku、Kato Koichiro、Otsuki Akihito、Uruno Akira、Saigusa Daisuke、Taguchi Keiko、Suzuki Mikiko、Shimizu Ritsuko、Yumoto Akane、Okada Risa、Shirakawa Masaki、Shiba Dai、Takahashi Satoru、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 1 ページ: 92
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.09.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid receptor_1/3 antagonist inhibits the activation of satellite glial cells and reduces acute nociceptive responses (2022)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Yoko、Okuno Toshiaki、Saigusa Daisuke、Kano Kuniyuki、Yamamoto Shota、Shindou Hideo、Aoki Junken、Uchida Kanji、Yokomizo Takehiko、Ito Nobuko
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202101678r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urine autotaxin levels reflect the disease activity of sarcoidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Koji、Tamada Tsutomu、Saigusa Daisuke、Miyauchi Eisaku、Nara Masayuki、Ichinose Masakazu、Kurano Makoto、Yatomi Yutaka、Sugiura Hisatoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 4372-4372
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08388-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of kit-based metabolomics with other methodologies in a large cohort, towards establishing reference values (2021)
  • 著者名/発表者名: Saigusa D*, Hishinuma E, Matsukawa N, Takahashi M, Inoue J, Tadaka S, Motoike I N, Hozawa A, Izumi Y, Bamba T, Kinoshita K, Ekroos K, Koshiba S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 10 ページ: 652-652
  • DOI: 10.3390/metabo11100652
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nrf2 plays a critical role in the metabolic response during and after spaceflight (2021)
  • 著者名/発表者名: Uruno A、Saigusa D、Suzuki T、Yumoto A、Nakamura T、Matsukawa N、Yamazaki T、Saito R、Taguchi K、Suzuki M、Suzuki N、Otsuki A、Katsuoka F、Hishinuma E、Okada R、Koshiba S、Tomioka Y、Shimizu R、Shirakawa M、Kensler TW.、Shiba D、Yamamoto M
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1381
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02904-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of an on-tissue derivatization method for MALDI mass spectrometry imaging of bioactive lipids containing phosphate monoester using Phos-Tag (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwama Taiga、Kano Kuniyuki、Saigusa Daisuke、Ekroos Kim、van Echten-Deckert Gerhild、Vogt Johannes、Aoki Junken
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 93 号: 8 ページ: 3867
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.0c04479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of biomarkers to diagnose diseases and find adverse drug reactions by metabolomics (2021)
  • 著者名/発表者名: Saigusa Daisuke、Matsukawa Naomi、Hishinuma Eiji、Koshiba Seizo
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 37 ページ: 100373-100373
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2020.11.008
  • NAID: 210000172800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Filopodium-derived vesicles produced by MIM enhance the migration of recipient cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamako Nishimura*, Takuya Oyama*, Hooi Ting Hu*, Toshifumi Fujioka* et al.(*:equally contributed)
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 56 号: 6 ページ: 842
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2021.02.029
  • NAID: 120007172296
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 血漿およびエクソソーム由来代謝物分析手法開発と肺腺癌マーカー探索への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三枝大輔、本田健、岩崎裕子、植田幸嗣、福内友子、山岡法子、副島研造、岸一馬、大熊裕介、富樫亮、松谷哲行、関順彦
  • 学会等名: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 宇宙環境における酸化ストレスがもたらす生体内脂質変動解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小池海斗、三枝大輔、宇留野晃、鈴木隆史、福内友子、山岡法子、芝大、山本雅之
  • 学会等名: 第70回質量分析総合討論会
• [学会発表] UHPLC-FTMSによるヒト前房水を用いた緑内障バイオマーカー探索研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小暮瑞穂、佐藤孝太、藤岡周、國分太貴、吉田真彰、横山悠、福内友子、山岡法子、中澤徹、三枝大輔
  • 学会等名: 第70回質量分析総合討論会
• [学会発表] 生体内メタボローム解析技術開発と疾患バイオマーカー探索研究への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三枝大輔
  • 学会等名: 第47回日本医用マススペクトル学会年会
• [学会発表] Lipidomic Profiling in the Large-Scale Cohort for Biomarker Discovery and the Importance of Separation Science (2022)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Saigusa
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Lipidomics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 疾患関連リゾリン脂質の高精密定量を目的とした分離分析系の開発について (2021)
  • 著者名/発表者名: 三枝大輔、青木淳賢
  • 学会等名: 第32回クロマトグラフィー科学会議
  • 招待講演
• [学会発表] Addressing accuracy of reference values in a large-scale cohort by MS-based metabolomics (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Saigusa
  • 学会等名: VPAP
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Evaluation for quantified values of lipidomic profiling in a large-scale cohort (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Saigusa
  • 学会等名: iSLS10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 質量分析イメージングの高感度検出に向けた研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三枝大輔、青木淳賢
  • 学会等名: 第74回イオン反応研究部会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 質量分析イメージングによる疾患バイオマーカーの機能評価に関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三枝大輔
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
  • 招待講演
• [学会発表] The utility of conductive adhesive film for the distribution analysis of small molecule by MALDI－MSI (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Saigusa
  • 学会等名: 24h-IMSI
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Mass Spectrometry for Lipidomics: Methods and Applications (2022)
  • 著者名/発表者名: Michal Holcapek, Kim Ekroos
  • 総ページ数: 752
  • 出版者: WILEY
  • ISBN: 9783527836505
• [図書] メタボロミクス実践ガイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場 健史、平山 明由、松田 史生、津川 裕司
  • 総ページ数: 334
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122511