高活性化合物を創生し創薬標的の枯渇を解消する動的構造創薬技術の確立

• 研究課題/領域番号: 20H03378
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47020:薬系分析および物理化学関連
• 研究機関: 東京大学 (2021-2023); 国立研究開発法人産業技術総合研究所 (2020)
• 研究代表者: 竹内 恒 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20581284)
• 研究分担者: 徳永 裕二 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80713354)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: NMR / 立体構造 / 運動性 / 薬剤設計 / 創薬作用点 / 薬物 / 動的相互作用 / 創薬 / 動的構造 / 創薬基盤技術 / タンパク質 / クリプトサイト

研究開始時の研究の概要

本研究においては、化合物と創薬標的タンパク質の運動性を溶液中で評価することで、高活性化合物の創生を加速し、創薬標的の枯渇を解消する「動的構造創薬」の基盤の確立を目指す。その際、溶液中での動的構造解析が可能なNMR法を中心として、化合物の結合時の運動性解析から構造最適化の指針を提示する技術、タンパク質のクリプトサイトを同定し、安定化することで創薬標的の枯渇の解消に貢献する技術を確立する。

研究成果の概要

タンパク質が機能を発揮するためには、動的な性質が極めて重要である。それはタンパク質の機能を、化合物により制御しようとする創薬科学においても同じである。本研究においては、NMR法を用いた動的構造解析により、化合物、タンパク質の両面から動的構造創薬という新しい分野の可能性を検証した。その結果、タンパク質に結合した化合物の運動性に着目し、標的タンパク質との複合体中での化合物の運動性（遊び）を定量的に評価する手法を確立した。また、創薬標的となるタンパク質の運動性に着目し、タンパク質表面の隠れた化合物結合サイト「クリプティックサイト」を同定・利用する技術を開発することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究においては化合物、タンパク質の両面から動的構造創薬という新しい分野の可能性を実験に基づき明確に提示し、生物学および創薬化学における新しい学術基盤を創造することを目指した。その結果、化合物の運動性に着目し高活性化合物の創生を加速する方法、標的にできなかったタンパク質の創薬可能性（ドラッガビリティ）を再評価し創薬において大きな問題となっている創薬標的の枯渇を解消する方策を提示することに成功した。よって本研究の成果は、創薬化学に広く貢献する共に、タンパク質や化合物の機能メカニズムを解明することにも貢献するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of ULK1 decreases AMPK activity in the kidney, leading to chronic kidney disease progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Yanagi, Hiroaki Kikuchi, Koichiro Susa, Naohiro Takahashi, Naohiro Takahashi, Hiroki Bamba, Takefumi Suzuki, Yuta Nakano, Tamami Fujiki, Yutaro Mori, Fumiaki Ando, Shintaro Mandai, Takayasu Mori, Koh Takeuchi, Shinya Honda, Satoru Torii, Shigeomi Shimizu, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Eisei Sohara
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 1 ページ: 5-14
  • DOI: 10.1111/gtc.12989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional molecular evolution of a <scp>GTP</scp> sensing kinase: <scp>PI5P4Kβ</scp> (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Koh、Senda Miki、Ikeda Yoshiki、Okuwaki Koji、Fukuzawa Kaori、Nakagawa So、Sasaki Mika、Sasaki Atsuo T.、Senda Toshiya
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 290 号: 18 ページ: 4419-4428
  • DOI: 10.1111/febs.16763
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of the orphan transporter SLC35E1 in the nuclear egress of herpes simplex virus 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumio Maeda, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Misato Shibazaki, Ryota Sato, Takuma Shibata, Kensuke Miyake, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Shungo Adachi, Tohru Natsume, Koh Takeuchi, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: - 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1128/jvi.00306-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The GTP responsiveness of PI5P4Kβ evolved from a compromised trade-off between activity and specificity (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Koh、Ikeda Yoshiki、Senda Miki、Harada Ayaka、Okuwaki Koji、Fukuzawa Kaori、Nakagawa So、Yu Hong Yang、Nagase Lisa、Imai Misaki、Sasaki Mika、Lo Yu-Hua、Ito Doshun、Osaka Natsuki、Fujii Yuki、Sasaki Atsuo T.、Senda Toshiya
  • 雑誌名: Structure 巻: 30 号: 6 ページ: 886-899.e4
  • DOI: 10.1016/j.str.2022.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ¹⁵N-Detected TROSY NMR experiments to study large disordered proteins in high-field magnets (2022)
  • 著者名/発表者名: Dubey Abhinav、Viennet Thibault、Chhabra Sandeep、Takeuchi Koh、Seo Hee-Chan、Bermel Wolfgang、Frueh Dominique P.、Arthanari Haribabu
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 58 号: 68 ページ: 9512-9515
  • DOI: 10.1039/d2cc02005j
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Residue-based program of a β-peptoid twisted strand shape via a cyclopentane constraint (2022)
  • 著者名/発表者名: Kim J, Kobayashi H, Yokomine M, Shiratori Y, Ueda T, Takeuchi K, Umezawa K, Kuroda D, Tsumoto K, Morimoto J, Sando S.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 20 号: 35 ページ: 6994-7000
  • DOI: 10.1039/d2ob01300b
  • 査読あり
• [雑誌論文] S. Helix-forming aliphatic homo-δ-peptide foldamers based on the conformational restriction effects of cyclopropane. (2022)
  • 著者名/発表者名: 89.Nagata, M.; Watanabe, M.; Doi, R.; Uemura, M.; Ochiai, N.; Ichinose, W.; Fujiwara, K.; Kameda, T.; Sato, Y.; Takeuchi, K.; Shuto,
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: - 号: 5 ページ: 970-980
  • DOI: 10.1039/d2ob01715f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligo(N‐methylalanine) as a Peptide‐Based Molecular Scaffold with a Minimal Structure and High Density of Functionalizable Sites (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokomine Marin、Morimoto Jumpei、Fukuda Yasuhiro、Shiratori Yota、Kuroda Daisuke、Ueda Takumi、Takeuchi Koh、Tsumoto Kouhei、Sando Shinsuke
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 61 号: 14 ページ: 6994-7000
  • DOI: 10.1002/anie.202200119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function-Related Dynamics in Multi-Spanning Helical Membrane Proteins Revealed by Solution NMR (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Koh、Kofuku Yutaka、Imai Shunsuke、Ueda Takumi、Tokunaga Yuji、Toyama Yuki、Shiraishi Yutaro、Shimada Ichio
  • 雑誌名: Membranes 巻: 11 号: 8 ページ: 604-604
  • DOI: 10.3390/membranes11080604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the cryptic sites: NMR-based strategy to improve protein druggability by controlling the conformational equilibrium (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi Yumiko、Takeuchi Koh、Tokunaga Yuji、Matsuo Hitomi、Imai Misaki、Fujisaki Miwa、Kamoshida Hajime、Takizawa Takeshi、Hanzawa Hiroyuki、Shimada Ichio
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 40
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd0480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of NMR in leveraging dynamics and entropy in drug design (2020)
  • 著者名/発表者名: Dubey Abhinav、Takeuchi Koh、Reibarkh Mikhail、Arthanari Haribabu
  • 雑誌名: Journal of Biomolecular NMR 巻: 74 号: 10-11 ページ: 479-498
  • DOI: 10.1007/s10858-020-00335-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of NMR in High Ordered Structure Characterization of Monoclonal Antibodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Yuji、Takeuchi Koh
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.3390/ijms22010046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] How does a molecule drive life? (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内恒
  • 学会等名: 第22回日本蛋白質科学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Conformational plasticity defines cell permeabilization activity of cyclic Ras-inhibitor peptides (2022)
  • 著者名/発表者名: Koh Takeuchi
  • 学会等名: ICMRBS 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Utilization of NMR dynamics information to improve protein druggability (2022)
  • 著者名/発表者名: Koh Takeuchi
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Drug Discovery and Design by NMR
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Affinity-driven H+-coupled transport of a MATE transporter (2022)
  • 著者名/発表者名: Koh Takeuchi
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of the NMR Society of Japan
• [学会発表] Development of inhibitors for the GTP energy system (2022)
  • 著者名/発表者名: Koh Takeuchi
  • 学会等名: 分子生物学会年会2022
  • 招待講演
• [学会発表] NMRを用いた動的生命現象の理解と創薬への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹内 恒
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会
  • 招待講演
• [学会発表] 動的生命現象のNMRを用いた理解と創薬への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹内 恒
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部
  • 招待講演
• [学会発表] 溶液NMRを用いた動的構造創薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹内 恒
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科生命物理化学教室ホームページ
  • URL: https://biophys.f.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 隠れた薬剤結合部位を発見・活用する技術の確立に成功
  • URL: https://unit.aist.go.jp/cmb5/topics/topics07.html