細胞張力を制御するHippo-YAPシグナル経路の肝発生・再生における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03381
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究分担者: 小藤 智史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (00508153)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 肝臓 / 細胞排除 / 細胞間張力 / YAP / Hippoシグナル / サイズ / 細胞張力 / 肝発生 / 肝再生 / MDCK細胞 / Hippo-YAP / FRET

研究開始時の研究の概要

本研究では、肝臓の三次元（3D）器官形成のメカニズムを、Hippo-YAPシグナル伝達経路や細胞張力の観点から解明することを目的とする。課題１：肝臓特異的にYAPとそのパラログTAZを欠損するマウスを作出し、細胞張力制御の観点から、肝発生および肝再生におけるYAP/TAZの役割を解析する。課題２：実績のある張力バイオセンサーをメダカの全身および肝臓特異的に発現し、細胞張力を可視化し、細胞張力マップを作成する。また、hirame 変異体の細胞張力も本張力バイオセンサーで解析する。

研究成果の概要

肝臓は、細胞増殖や細胞分化を経て、一定サイズの三次元（３D）構造を形成する。我々は上皮を含む組織が扁平になるメダカ変異体が単離し、本変異体の解析から、転写共役因子YAPが細胞張力を介して3D器官形成に必須の役割を果たしていることが明らかにした。また、イヌ腎上皮細胞MDCKにYAPを過剰発現させると、隣接細胞に圧力が誘導され、YAP発現細胞が頂端面に押し出されることを見出した。そこで、我々はFRETプローブを利用することで、物理力の可視化を試みた。その結果、時間依存的にMDCK細胞２細胞間にFRETが誘導されることを見出した。すなわち、排除される２細胞間に生じる圧力の可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写共役因子YAPは様々ながんの発症や悪性化に関与することが指摘されているが、その分子機構については不明な点が多い。実際、ヒト癌においてYAP遺伝子変異の報告は多くなく、どのように病態に関与しているかは国内外を通じて課題となっている。本研究成果から、この理由の一つとして、これまでの細胞生物学では検出が困難であった細胞間張力の制御が考えられる。すなわち、YAP依存性の細胞間張力制御機構の解明は発がん機構の解明の一端を解明に貢献すると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Hippo-TAZ signaling is the master regulator of the onset of triple-negative basal-like breast cancers. (2022)
  • 著者名/発表者名: Soyama H, Nishio M, Otani J, Sakuma T, Takao S, Hara S, Masuda T, Mimori K, Toyokuni S, Lydon JP, Nakao K, Nishina H, Fukumoto T, Maehama T, Suzuki A.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 119 号: 29 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1073/pnas.2123134119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase Cα activation switches YAP1 from TEAD‐mediated signaling to p73‐mediated signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Sinclear Caleb Kwame、Maruyama Junichi、Nagashima Shunta、Arimoto‐Matsuzaki Kyoko、Kuleape Joshua Agbemefa、Iwasa Hiroaki、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 4 ページ: 1305-1320
  • DOI: 10.1111/cas.15285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal male reproduction and embryonic development induced by downregulation of a phospholipid fatty acid-introducing enzyme Lpgat1 in zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kawana H, Nishino Y, Ito Y, Sato H, Onishi H, Kano K, Inoue A, Taketomi Y, Murakami M, Kofuji S, Nishina H, Miyazawa A, Kono N, Aoki J.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 12 号: 1 ページ: 7312-7312
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11002-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HBx and YAP expression could promote tumor development and progression in HBV-related hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda Chiyumi、Kamimura Kenya、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Tanaka Yuto、Setsu Toru、Abe Hiroyuki、Yokoo Takeshi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Kofuji Satoshi、Wakai Toshifumi、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 32 ページ: 101352-101352
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Collagen type I-mediated mechanotransduction controls epithelial cell fate conversion during intestinal inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ogasawara N, Watanabe S, Yoneyama Y, Kirino S, Hiraguri Y, Inoue M, Nagata S, Okamoto-Uchida Y, Kofuji S, Shimizu H, Ito G, Mizutani T, Yamauchi S, Kinugasa Y, Kano Y, Nemoto Y, Watanabe M, Tsuchiya K, Nishina H, Okamoto R, Yui S.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00237-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Physiological and pathological roles of the Hippo‐YAP/TAZ signaling pathway in liver formation, homeostasis, and tumorigenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 6 ページ: 1900-1908
  • DOI: 10.1111/cas.15352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] YAP drives cell competition by activating choline metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Sachi、Kofuji Satoshi、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 572 ページ: 178-184
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.07.101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CSE1L promotes nuclear accumulation of transcriptional coactivator TAZ and enhances invasiveness of human cancer cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Maruyama J, Honda K, Kondoh Y, Osada H, Nawa M, Nakahama KI, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Sugimura H, Iwasa H, Arimoto-Matsuzaki K, Nishina H, Hata Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 号: 1 ページ: 100803-100803
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat shock induces the nuclear accumulation of YAP1 via SRC (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Xinliang、Maruyama Junichi、Iwasa Hiroaki、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 399 号: 1 ページ: 112439-112439
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Maehama T, Nishio M, Otani J, Yamaguchi K, Fukumoto M, Hikasa H, Hagiwara S, Nishina H, Mak TW, Honma T, Kondoh Y, Osada H, Yoshida M, Suzuki A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 10 ページ: 4303-4316
  • DOI: 10.1111/cas.15079
  • NAID: 120007159906
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP-mediated cell competition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara E, Nagaoka Y, Okuno T, Kofuji S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Kamimura K, Terai S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Fujita Y, Suzuki A, Nishina H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 25(3) 号: 3 ページ: 197-214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750
  • NAID: 120006873037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori Hirofumi、Nishio Miki、Masuda Muneyuki、Miyachi Yosuke、Ueda Fumihito、Nakano Takafumi、Sato Kuniaki、Mimori Koshi、Taguchi Kenichi、Hikasa Hiroki、Nishina Hiroshi、Tashiro Hironori、Kiyono Tohru、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Nakagawa Takashi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 12 ページ: 3324-3324
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay3324
  • NAID: 120006818745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Diphtheria Toxin-Based Gene Therapy for Hepatocellular Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamimura Kenya、Yokoo Takeshi、Abe Hiroyuki、Sakai Norihiro、Nagoya Takuro、Kobayashi Yuji、Ohtsuka Masato、Miura Hiromi、Sakamaki Akira、Kamimura Hiroteru、Miyamura Norio、Nishina Hiroshi、Terai Shuji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 2 ページ: 472-472
  • DOI: 10.3390/cancers12020472
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio , Yoko To , Tomohiko Maehama , Yukari Aono , Junji Otani , Hiroki Hikasa , Akihiro Kitagawa , Koshi Mimori , Takehiko Sasaki , Hiroshi Nishina , Shinya Toyokuni , John P Lydon , Kazuwa Nakao , Tak Wah Mak , Tohru Kiyono , Hidetaka Katabuchi , Hironori Tashiro , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 111 号: 10 ページ: 3576-3578
  • DOI: 10.1111/cas.14581
  • NAID: 120006892076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The RAS-interacting chaperone UNC119 drives the RASSF6?MDM2?p53 axis and antagonizes RAS-mediated malignant transformation (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Takanobu、Nakamura Takeshi、Inaba Hironori、Iwasa Hiroaki、Maruyama Junichi、Arimoto-Matsuzaki Kyoko、Nakata Takao、Nishina Hiroshi、Hata Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 32 ページ: 11214-11230
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted DNA demethylation of the Fgf21 promoter by CRISPR/dCas9-mediated epigenome editing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanzawa N, Hashimoto K, Yuan X, Kawahori K, Tsujimoto K, Hamaguchi M, Tanaka T, Nagaoka Y, Nishina H, Morita S, Hatada I, Yamada T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 5181-5181
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62035-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a novel compound that promotes myogenesis via Akt and transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) in mouse C2C12 cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kodaka M, Mao F, Arimoto-Matsuzaki K, Kitamura M, Xu X, Yang Z, Nakagawa K, Maruyama J, Ishii K, Akazawa C, Oyaizu T, Yamamoto N, Ishigami-Yuasa M, Tsuemoto N, Ito S, Kagechika H, Nishina H, Hata Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: 0231265-0231265
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hippo-YAPシグナル経路を介した異常細胞の排除 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科 博史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 451-455
• [学会発表] 肝臓の形成と恒常性維持 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 旭川医大セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓の発生と再生 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 新潟大学 消化器内科サイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 異常細胞排除機構を利用した 先制医療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 博史
  • 学会等名: 第65回日本薬学会関東支部大会 創薬科学・臨床薬学のニューノーマル（新常態）
  • 招待講演
• [学会発表] Scaling mechanism of animal body and organ sizes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝臓の形成と恒常性維持 (2021)
  • 著者名/発表者名: 仁科 博史
  • 学会等名: 第35回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] JNKシグナル経路が制御する多様な生理機能 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 日本Cell Death学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎動物の3D器官形成と維持 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 新潟大学消化器内科学サイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合と肝臓癌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The Hippo-YAP pathway regulates 3D liver formation and liver homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: HIGO program seminar, Kumamoto University
  • 招待講演