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筋線維芽細胞に特異的に発現する線維化促進分子の機能解析とその創薬応用への基盤構築

研究課題

研究課題/領域番号 20H03383
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関九州大学

研究代表者

仲矢 道雄  九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80464387)

研究分担者 小迫 英尊  徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (10291171)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2022年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2021年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワード筋線維芽細胞 / 線維化
研究開始時の研究の概要

線維化とは、コラーゲン等の細胞外マトリックスが過剰に産生された状態である。この線維化は、炎症を契機にして、常在性の線維芽細胞等が分化した、『筋線維芽細胞』という細胞群によって実行される。線維化は様々な臓器の病態を悪化させるが、未だ決定的な線維化治療薬はなく、革新的な線維化治療法、薬の開発が望まれている。
我々は、筋線維芽細胞に特異的に発現し、筋線維芽細胞によるコラーゲン等の線維化関連因子の産生を促進する分子を見出した。そこで本研究では、この分子による線維化促進機序を解明し、新規線維化治療法の開発基盤を構築することを目指す。

研究成果の概要

近年増加している非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、脂肪の過剰な蓄積による炎症を起因として線維化が亢進している病態である。線維化した組織は硬化により機能低下し、最終的には肝硬変や肝癌など重篤な病態へと至る。しかしながら現在、NASHの決定的な治療薬は存在していない。そこで我々は、線維化を標的としたNASH治療法の創生に繋がる標的分子を探索した。その結果、ある線維化促進タンパク質は、線維化病態時にのみ発現し、かつ線維化の実行細胞である筋線維芽細胞に特異的に発現することが明らかとなった。また、このタンパク質のノックアウトマウスにおいては、NASH時の肝臓の線維化が有意に軽減した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回、新たに肝臓の線維化を促進するタンパク質を同定することができた。同定したタンパク質は、マウスおよびヒト共に線維化した肝臓において、活性化した肝星細胞に特異的に発現する。また、正常時の肝臓にはほとんど発現しない。従って、このタンパク質は、非アルコール性脂肪肝炎時やウイルス感染時などの肝臓の線維化治療の標的分子になる可能性が考えられる。今後はこのタンパク質がコラーゲンなどの産生を促進するメカニズムを詳細に解析する予定である。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 7件) 図書 (4件) 備考 (3件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] VGLL3 is a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid-liquid phase separation2023

    • 著者名/発表者名
      Horii Yuma、Matsuda Shoichi、Toyota Chikashi、Morinaga Takumi、Nakaya Takeo、Tsuchiya Soken、Ohmuraya Masaki、Hironaka Takanori、Yoshiki Ryo、Kasai Kotaro、Yamauchi Yuto、Takizawa Noburo、Nagasaka Akiomi、Tanaka Akira、Kosako Hidetaka、Nakaya Michio
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 1-19

    • DOI

      10.1038/s41467-023-36189-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The well-developed actin cytoskeleton and Cthrc1 expression by actin-binding protein drebrin in myofibroblasts promote cardiac and hepatic fibrosis.2023

    • 著者名/発表者名
      Takanori Hironaka, Noburo Takizawa, Yuto Yamauchi, Yuma Horii, and Michio Nakaya
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 299(3) 号: 3 ページ: 102934-102934

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.102934

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] GRK5‐mediated inflammation and fibrosis exert cardioprotective effects during the acute phase of myocardial infarction2023

    • 著者名/発表者名
      Nagasaka Akiomi、Terawaki Tsuyoshi、Noda Makoto、Takashima Miyuki、Fujino Mika、Yamauchi Yuto、Arawaka Shigeki、Kato Takeo、Nakaya Michio
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 13 号: 2 ページ: 380-391

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13551

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] GPRC5B promotes collagen production in myofibroblasts2021

    • 著者名/発表者名
      Takizawa Noburo、Hironaka Takanori、Mae Kyosuke、Ueno Tomoyuki、Horii Yuma、Nagasaka Akiomi、Nakaya Michio
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 561 ページ: 180-186

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.05.035

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Increased Expression of Heparan Sulfate 6-O-Sulfotransferase-2 Promotes Collagen Production in Cardiac Myofibroblasts2021

    • 著者名/発表者名
      Kasai Kotaro、Horii Yuma、Hironaka Takanori、Mae Kyosuke、Ueno Tomoyuki、Nagasaka Akiomi、Nakaya Michio
    • 雑誌名

      BPB Reports

      巻: 4 号: 3 ページ: 85-91

    • DOI

      10.1248/bpbreports.4.3_85

    • NAID

      130008049615

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alteration of circadian machinery in monocytes underlies chronic kidney disease-associated cardiac inflammation and fibrosis2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Yuya、Matsunaga Naoya、Nakao Takaharu、Hamamura Kengo、Kondo Hideaki、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki、Tsuruta Akito、Kurogi Masayuki、Nakaya Michio、Kurose Hitoshi、Koyanagi Satoru、Ohdo Shigehiro
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 12 号: 1 ページ: 2783-2783

    • DOI

      10.1038/s41467-021-23050-x

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Drebrin is induced during myofibroblast differentiation and enhances the production of fibrosis-related genes.2020

    • 著者名/発表者名
      Hironaka T, Ueno T, Mae K, Yoshimura C, Morinaga T, Horii Y, Nagasaka A, Kurose H, Nakaya M.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 529 号: 2 ページ: 224-230

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.05.110

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Myofibroblast phagocytic cutaneous mucinosis: phagocytosis of mucinous substances by myofibroblasts in a distinctive cutaneous mucinosis: A case report2020

    • 著者名/発表者名
      Nakaya T, Kamiya K, Nakaya M, Tsuji K, Niki T, Ohtsuki M, Tanaka A
    • 雑誌名

      Medicine (Baltimore).

      巻: 99(29) 号: 29 ページ: e20867-e20867

    • DOI

      10.1097/md.0000000000020867

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction.2020

    • 著者名/発表者名
      Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H.
    • 雑誌名

      FASEB Journal

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 8749-8763

    • DOI

      10.1096/fj.202000041r

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Efferocytosis during myocardial infarction.2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura C, Nagasaka A, Kurose H, Nakaya M.
    • 雑誌名

      J Biochem.

      巻: 68 号: 1 ページ: 1-6

    • DOI

      10.1093/jb/mvaa051

    • NAID

      40022279056

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Identification of a mechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis2023

    • 著者名/発表者名
      Michio Nakaya
    • 学会等名
      International symposium on mechanobiology for Human Health
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 機械的刺激を感知する新規線維化促進分子の同定2023

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      2022年度徳島大学先端酵素学研究所共同利用・共同研究拠点成果報告会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規線維化促進因子の同定2022

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 機械的刺激による組織の線維化2022

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      日本機械学会第34回バイオエンジニアリング講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規線維化促進因子の同定2022

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      第54回日本結合組織学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規線維化因子の探索2021

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      第二回細胞死コロキウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 細胞死を起点とした線維化研究2021

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      日本Cell Death学会第29回学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞死を起点とした組織線維化研究2020

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄
    • 学会等名
      第一回細胞死コロキウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋線維芽細胞のマーカー受容体の探索2020

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄 、黒瀬等
    • 学会等名
      第52回日本結合組織学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 臨床免疫・アレルギー科 Vol.77(2)2022

    • 著者名/発表者名
      山内佑斗,堀井雄真,仲矢道雄
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 「筋線維芽細胞と線維化」 臨床免疫・アレルギー科2022

    • 著者名/発表者名
      山内佑斗, 堀井雄真, 仲矢道雄
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] 実験医学 増刊号「Fibrosis」「死細胞貪食と線維化」p88-932020

    • 著者名/発表者名
      仲矢道雄,堀井雄真,黒瀬等
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 脳神経内科 「G蛋白質共役受容体キナーゼの生理機能」2020

    • 著者名/発表者名
      廣中貴則, 瀧澤宣郎,黒瀬等,仲矢道雄
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 九州大学大学院薬学研究院 疾患制御学分野

    • URL

      https://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 九州大学薬学研究院疾患制御学分野

    • URL

      https://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 九州大学薬学研究院薬効安全性学分野

    • URL

      https://chudoku.phar.kyushu-u.ac.jp

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] 線維化疾患の治療又は予防のための医薬組成物2023

    • 発明者名
      仲矢道雄
    • 権利者名
      九州大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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