研究課題/領域番号 |
20H03385
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研究種目 |
基盤研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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研究機関 | 北里大学 |
研究代表者 |
今井 浩孝 北里大学, 薬学部, 教授 (50255361)
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研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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キーワード | 腸内細菌 / 心不全 / 脂質酸化 / フェロトーシス / ビタミンE / GPx4 / ビタミン |
研究開始時の研究の概要 |
これまでのところ腸内細菌が心臓の機能を正に制御することは知られていない。本研究では、心不全の原因のひとつである脂質酸化を介した心筋細胞死を抑制できる腸内細菌を同定することを最大の目的とし、さらにどのように腸内にいる腸内細菌が心臓における脂質酸化を抑制できるのかについて、網羅的なメタボローム解析を行うことにより、腸内細菌が産生する心不全抑制関連物質の同定を試みる。本研究により新たな心臓ー腸内連関を明らかにすることができる。
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研究実績の概要 |
我々はこれまでの心臓特異的GPx4欠損マウスが胚発生致死となるところ、母親にビタミンE添加食を与えると正常に生育し、離乳時に通常食に帰ると、約20日で脂質酸化依存的な心筋細胞死を起こすことを見出している。この脂質酸化依存的な心不全を抑制できる医薬品を探索したところ、抗酸化能をもたない抗生物質セフェペラゾン(CPZ)の飲水投与で致死を抑制できることを見出し、そのメカニズムについて検討したところ、CPZ耐性の腸内細菌が心臓の脂質酸化を抑制し、突然死を抑制することを見出している。またこのCPZ耐性腸内細菌の心不全抑制効果はビタミンE欠損食に変えると、効果が消失すること、また少量のビタミンE濃度依存的に心不全を抑制できることから、ビタミンEの依存性があることが明らかとなってきた。本年度は、このビタミンE依存性がなぜ必要なのかについて解析した。ビタミンE以外の抗酸化物質でもよいのかを明らかにするために、致死の抑制効果のあるプロブコールを一緒に投与しても、CPZ耐性腸内細菌の効果はみられなかった。またビタミンCでもだめであった。このことから、ビタミンEが必要であることがわかった。次にビタミンEの特異性をみるために構造異性体であるトコトリエノールを投与したところ、濃度依存的に腸内細菌が利用できることが明らかとなった。一方、ビタミンEの抗酸化活性をもつヒドロキシ基をメチル化し、抗酸化能を消失したトコフェロールメチルでは効果がみられなくなった。さらにα体ではなく、γトコフェロールで解析したところ、γトコフェロールでも効果が得られないことが明らかとなった。このことから、CPZ耐性腸内細菌が心不全を抑制するためには、αトコフェロールのクロマン環構造を認識し、側鎖構造はゆるく要求することが明らかとなった。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度はCPZ耐性腸内細菌の心不全抑制効果のビタミンE要求生の構造活性相関を明らかにすることができ、厳密に腸内細菌がαトコフェロールを認識していることを明らかにできたため、当初の予定を達成できたと考えている。
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今後の研究の推進方策 |
CPZ腸内細菌がビタミンE依存的にどのようなメカニズムで心不全を抑制しているのかについて、そのメカニズムを明らかにする。ビタミンEは体内に取り込まれる際に、NPC1L1のトランスポーターを介して体内に取り込まれることが明らかになっており、エゼチミブによりビタミンEの取り込みを抑制できる。心不全の抑制効果に対してのエゼチミブの効果および重水素ビタミンEの取り込み速度が変化しないかについても明らかにする。できれば、ビタミンE依存的にどのような代謝物を産生しているのかについて解析をおこなうとともに、CPZ耐性腸内細菌のどの種類がこの心不全の抑制に関与しているのかを明らかにしたい。
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