がん細胞で頑強に維持される超アセチル化エピゲノムを操作する

• 研究課題/領域番号: 20H03388
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 梅原 崇史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (20415095)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2020年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: エピジェネティクス / ヒストン / クロマチン / 遺伝子発現 / がん / 阻害剤 / アセチル化 / ヌクレオソーム / 遺伝子

研究開始時の研究の概要

がん細胞でヒストンが超アセチル化されたエピゲノムにはBET蛋白質が結合して遺伝子発現の亢進領域を形成するが、がん細胞ではBET蛋白質の阻害剤を投与しても超アセチル化エピゲノムが頑強に維持される問題点があった。本研究では、ヒトがん細胞で頑強なヒストンH4の超アセチル化が伴う遺伝子群を同定し、そのエピゲノム異常を薬剤等で操作することで悪性の細胞増殖を根本的に阻止できるかどうかを解析する。これにより、膠芽腫幹細胞株において悪性の細胞増殖を根治させる新規方法の開発をめざす。

研究成果の概要

本研究では、ヒストンH4テイルが超アセチル化されたクロマチンの機能解析を通してがん細胞株における幹細胞性の制御機構を解析した。その結果、ヒストンH4テイルが多重アセチル化されたパターンのH4 K5ac+K8acを基準とすることで、従来のスーパーエンハンサーの同定基準の一つであるヒストンH3のK27アセチル化では見出せない新規のスーパーエンハンサーを見出せることを膠芽腫幹細胞で明らかにした。さらに、ヒストンH4テイルが多重アセチル化されたヌクレオソームを用いて、ヒストンアセチル化酵素p300/CBPがヌクレオソーム内でアセチル化を読み書きしてリシンアセチル化の情報を伝播する分子機構を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、ヒストンH4の超アセチル化が、従来のヒストン修飾マークの基準では同定できないがん幹細胞のスーパーエンハンサーを同定できることを見出したことから、がん細胞の幹細胞性を制御する新規遺伝子の発見に今後つながると考えられる。さらにヒストンアセチル化酵素がヌクレオソームにおいてリシンアセチル化を伝播する制御分子機構を解明したことにより、真核細胞において遺伝子転写を活性化するためのエピジェネティックな分子機構モデルが提唱された。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University/Harvard Medical School/Pennsylvania State University(米国)
• [雑誌論文] Polycomb-mediated histone modifications and gene regulation (2024)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Ito, Takashi Umehara, Haruhiko Koseki.
  • 雑誌名: Biochem Soc Trans 巻: 1 号: 1 ページ: 151-161
  • DOI: 10.1042/bst20230336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone H3 lysine 27 crotonylation mediates gene transcriptional repression in chromatin (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu, N, Konuma, T, Sharma, R, Wang, D, Zhao, N, Cao, L, Ju, Y, Liu, D, Wang, S, Bosch, A, Sun, Y, Zhang, S, Ji, D, Nagatoishi, S, Suzuki, N, Kikuchi, M, Wakamori, M, Zhao, C, Ren, C, Zhou, TJ, Xu, Y, Meslamani, J, Fu, S, Umehara, T, Tsumoto, K, Akashi, S, Zeng, L, Roeder, RG, Walsh, MJ, Zhang, Q, Zhou, MM
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 号: 13 ページ: 2206-2221.e11
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms to propagate histone acetylation by p300/CBP (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Masaki、Morita Satoshi、Wakamori Masatoshi、Sato Shin、Uchikubo-Kamo Tomomi、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Shirouzu Mikako、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 4103-4103
  • DOI: 10.1038/s41467-023-39735-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 multi-acetylation levels identifies transcription factors associated with glioblastoma stem-like properties. (2023)
  • 著者名/発表者名: Das Nando D.、Chang Jen-Chien、Hon Chung-Chau、Kelly S. Thomas、Ito Shinsuke、Lizio Marina、Kaczkowski Bogumil、Watanabe Hisami、Katsushima Keisuke、Natsume Atsushi、Koseki Haruhiko、Kondo Yutaka、Minoda Aki、Umehara Takashi.
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 24 号: 1 ページ: 574-574
  • DOI: 10.1186/s12864-023-09659-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GAS41 promotes H2A.Z deposition through recognition of the N terminus of histone H3 by the YEATS domain (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Masaki、Takase Shohei、Konuma Tsuyoshi、Noritsugu Kota、Sekine Saaya、Ikegami Takahisa、Ito Akihiro、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 43
  • DOI: 10.1073/pnas.2304103120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical Inhibitors Targeting the Histone Lysine Demethylase Families with Potential for Drug Discovery (2023)
  • 著者名/発表者名: Das Nando Dulal、Niwa Hideaki、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Epigenomes 巻: 7 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.3390/epigenomes7010007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epidrugs: Toward Understanding and Treating Diverse Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Umehara Takashi
  • 雑誌名: Epigenomes 巻: 6 号: 3 ページ: 18-18
  • DOI: 10.3390/epigenomes6030018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of binding preferences of YEATS domains to site-specific acetylated nucleosome core particles (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Masaki、Morita Satoshi、Goto Mie、Wakamori Masatoshi、Katsura Kazushige、Hanada Kazuharu、Shirouzu Mikako、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 8 ページ: 102164-102164
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Tranylcypromine-Derived LSD1 Inhibitors with Improved hERG and Microsomal Stability Profiles (2022)
  • 著者名/発表者名: Koda Yasuko、Sato Shin、Yamamoto Hirofumi、Niwa Hideaki、Watanabe Hisami、Watanabe Chiduru、Sato Tomohiro、Nakamura Kana、Tanaka Akiko、Shirouzu Mikako、Honma Teruki、Fukami Takehiro、Koyama Hiroo、Umehara Takashi
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 13 号: 5 ページ: 848-854
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship and in silico evaluation of cis- and trans-PCPA-derived inhibitors of LSD1 and LSD2. (2022)
  • 著者名/発表者名: Niwa, H.; Watanabe, C.; Sato, S.; Harada, T.; Watanabe, H.; Tabusa, R.; Fukasawa, S.; Shiobara, A.; Hashimoto, T.; Ohno, O.; Nakamura, K.; Tsuganezawa, K.; Tanaka, A.; Shirouzu, M.; Honma, T.; Matsuno, K.; Umehara, T.
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 13 号: 9 ページ: 1485-1492
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure-activity relationship for the folding intermediate-selective inhibition of DYRK1A (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yuka、Kikuchi Masaki、Umezawa Koji、Descamps Aurelie、Nakamura Daichi、Furuie Gaku、Sumida Tomoe、Saito Kanako、Kimura Ninako、Niwa Takashi、Sumida Yuto、Umehara Takashi、Hosoya Takamitsu、Kii Isao
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 227 ページ: 113948-113948
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113948
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrasensitive Change in Nucleosome Binding by Multiple Phosphorylations to the Intrinsically Disordered Region of the Histone Chaperone FACT (2020)
  • 著者名/発表者名: D. Aoki, A. Awazu, M. Fujii, J. Uewaki, M. Hashimoto, N. Tochio, T. Umehara, S. Tate
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 432 号: 16 ページ: 4637-4657
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2020.06.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acetylated histone H4 tail enhances histone H3 tail acetylation by altering their mutual dynamics in the nucleosome (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Ayako、Wakamori Masatoshi、Arimura Yasuhiro、Ohtomo Hideaki、Tsunaka Yasuo、Kurumizaka Hitoshi、Umehara Takashi、Nishimura Yoshifumi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 33 ページ: 19661-19663
  • DOI: 10.1073/pnas.2010506117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rational design and implementation of a chemically inducible heterotrimerization system (2020)
  • 著者名/発表者名: Wu Helen D.、Kikuchi Masaki、Dagliyan Onur、Aragaki Adam K.、Nakamura Hideki、Dokholyan Nikolay V.、Umehara Takashi、Inoue Takanari
  • 雑誌名: Nature Methods 巻: 17 号: 9 ページ: 928-936
  • DOI: 10.1038/s41592-020-0913-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantification of the effect of site-specific histone acetylation on chromatin transcription rate (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakamori Masatoshi、Okabe Kohki、Ura Kiyoe、Funatsu Takashi、Takinoue Masahiro、Umehara Takashi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 48 号: 22 ページ: 12648-12659
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa1050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] p300がヒストンのアセチル化を伝播する仕組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 菊地正樹, 森田 鋭, 若森昌聡, 佐藤 心, 内窪-加茂友美, 鈴木健裕, 堂前 直, 白水美香子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第17回年会
• [学会発表] ヒストンのアセチル化はどのように伝播するのか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史, 菊地正樹, 森田 鋭, 若森昌聡, 佐藤 心, 内窪-加茂友美, 白水美香子
  • 学会等名: 第16回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] タンパク質への残基特異的な翻訳後修飾の導入技術とその応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 第23回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] How is histone acetylation propagated in metazoans? (2023)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T., Kikuchi, M., Morita, S., Wakamori, M., Sato, S., Uchikubo-Kamo, T., Suzuki, T., Dohmae, N., Shirouzu, M.
  • 学会等名: 第46回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Epigenetic mechanisms to propagate histone acetylation by p300/CBP (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M., Morita, S., Wakamori, M., Sato, S., Uchikubo-Kamo, T., Shirouzu, M., Umehara, T.
  • 学会等名: RIKEN BDR Symposium 2023: Transitions in Biological Systems
  • 国際学会
• [学会発表] p300はヒストンのアセチル化をどのように伝播するのか？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 菊地正樹, 森田 鋭, 若森昌聡, 佐藤 心, 内窪-加茂友美, 白水美香子, 梅原崇史
  • 学会等名: 第143回 日本薬学会年会
• [学会発表] Binding preferences of YEATS domains to acetylated nucleosomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T.
  • 学会等名: FASEB The Reversible Protein Acetylation in Health and Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Defining super-enhancer landscape by histone H4 multi-acetylation level in glioblastoma stem-like cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Das, N.D., Chang, J-.C., Hon, C-.C., Kelly, T., Ito, S., Lizio, M., Kaczkowski, B., Watanabe, H., Katsushima, K., Natsume, A., Koseki, H., Kondo, Y., Minoda, A., Umehara, T.
  • 学会等名: 第45回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 multi-acetylation levels identifies transcription factors involved in glioblastoma stemness (2021)
  • 著者名/発表者名: Das, N.D., Chang, J-.C., Hon, C-.C., Kelly, T., Ito, S., Lizio, M., Kaczkowski, B., Watanabe, H., Katsushima, K., Natsume, A., Koseki, H., Kondo, Y., Minoda, A., Umehara, T.
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] GAS41 YEATSドメインによるアセチル化ヒストン認識の構造基盤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菊地正樹, 高瀬翔平, 則次恒太, 小沼 剛, 池上貴久, 伊藤昭博, 梅原崇史
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 組合せ化学修飾情報のゲノム規模マッピング (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 第141回 日本薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 組合せエピマークH4 [K5ac+K8ac] の検出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 学会等名: 第14回 日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Quantifying the effect of epigenetic modification on chromatin transcription (2020)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T.
  • 学会等名: 第58回 日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Redefinition of super-enhancers by combinatorial acetylation of histone H4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Umehara, T.
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] 疾患原因遺伝子 「エピゲノム創薬によるターゲット探索とその開発・応用動向」pp. 49-59 (2022)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 病理と臨床 Vol. 40 臨時増刊号 「がんゲノム医療時代の分子腫瘍学: エピジェネティクス (2) ヒストン修飾の異常」pp.26-30 (2022)
  • 著者名/発表者名: 梅原崇史
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 執筆者：81名、技術情報協会
  • 総ページ数: 530
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861048777
• [備考]
  • URL: https://researchmap.jp/ume
• [備考]
  • URL: https://www.bdr.riken.jp/ja/research/labs/umehara-t/index.html
• [備考] 理化学研究所 生命機能科学研究センター エピジェネティクス制御研究チーム
  • URL: https://www.riken.jp/research/labs/bdr/epigen_drug_discov/
• [備考] 生命機能科学研究センター エピジェネティクス制御研究チーム
  • URL: https://www.bdr.riken.jp/jp/research/labs/umehara-t/index.html