学習・記憶制御機構におけるグアニン四重鎖の機能解明と創薬研究

• 研究課題/領域番号: 20H03393
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47040:薬理学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 塩田 倫史 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00374950)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: グアニン四重鎖 / RNA高次構造 / 神経機能 / mRNA / ストレス顆粒 / 脳機能 / 認知障害 / DNA可塑性 / 学習・記憶 / DNA 可塑性 / RNA エングラム

研究開始時の研究の概要

本研究では、 「グアニン四重鎖 (G-quadruplex; G4) 構造」の学習・記憶における役割を明らかにするため、G4 構造と神経可塑性・記憶痕跡（エングラム）との関与を解析し、 「DNA 可塑性」と「RNA エングラム」の存在を証明する。つまり、G4 構造が脳機能における学習・記憶の分子実態のひとつであることを生物学的・及び薬理学的に明らかにする。この成果は、特殊核酸 G4 構造を認知症などの脳機能異常疾患におけるアンメット・メディカル・ニーズの新たな治療薬の標的として社会に提示できる。

研究成果の概要

DNA は右巻き二重らせん構造であることが知られているが、それ以外にも様々な特殊構造の存在が報告されている。その中で、「グアニン四重鎖 (G-quadruplex; G4) 構造」は、グアニンが豊富な配列領域で 1 本鎖 DNA もしくは RNA が形成する特殊な高次構造のひとつとして細胞内に存在する。本研究では、 G4 構造の神経生物学的意義を明らかにするため、G4 構造と神経細胞との関与を「脆弱 X 随伴振戦／失調症候群」に着目し解析した。結果として G4 構造がプリオノイドを制御し、脳機能における学習・記憶に関与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、アルツハイマー病等の神経変性疾患の発症にプリオノイド機構が関与することが注目されているが、その細胞内メカニズムは未解明である。本研究から、プリオノイドの引き金が G4 構造の凝集であると考えられた。現在、タウやαシヌクレインの凝集と G4 構造の関与を解析中である。また、 FXTAS と同様の神経症状を呈するグアニンリッチ・リピートに由来する疾患がロングリード・シーケンス技術により多数発見されている。本研究で使用した G4 構造作用薬5-アミノレブリン酸は、安全性の高い既承認医薬品である。従って、本研究により発見されたプリオノイド機構を基盤とした神経変性疾患全般に対する治療が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons (2023)
  • 著者名/発表者名: Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 8
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade2035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] α‐Synuclein decoy peptide protects mice against α‐synuclein‐induced memory loss (2023)
  • 著者名/発表者名: Guo Qingyun、Kawahata Ichiro、Jia Wenbin、Wang Haoyang、Cheng An、Yabuki Yasushi、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: CNS Neuroscience & Therapeutics 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1111/cns.14120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small molecule-based detection of non-canonical RNA G-quadruplex structures that modulate protein translation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Katsuda, Shin-ichi Sato, Maimi Inoue, Hisashi Tsugawa, Takuto Kamura, Tomoki Kida, Rio Matsumoto, Sefan Asamitsu, Norifumi Shioda, Shuhei Shiroto, Yoshiki Oosawatsu, Kenji Yatsuzuka, Yusuke Kitamura, Masaki Hagihara, Toshihiro Ihara and Motonari Uesugi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 50 号: 14 ページ: 8143-8153
  • DOI: 10.1093/nar/gkac580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid antiviral efficacy against SARS-CoV-2 omicron variant in vitro (2022)
  • 著者名/発表者名: Ngwe Tun Mya Myat、Sakura Takaya、Sakurai Yasuteru、Kurosaki Yohei、Inaoka Daniel Ken、Shioda Norifumi、Smith Chris、Yasuda Jiro、Morita Kouichi、Kita Kiyoshi
  • 雑誌名: Tropical Medicine and Health 巻: 50 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s41182-022-00422-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antiviral activity of 5-aminolevulinic acid against variants of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ngwe Tun Mya Myat、Sakura Takaya、Sakurai Yasuteru、Kurosaki Yohei、Inaoka Daniel Ken、Shioda Norifumi、Yasuda Jiro、Kita Kiyoshi、Morita Kouichi
  • 雑誌名: Tropical Medicine and Health 巻: 50 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/s41182-021-00397-x
  • NAID: 120007190850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Father-to-offspring transmission of extremely long NOTCH2NLC repeat expansions with contractions: genetic and epigenetic profiling with long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Yamaguchi D, Nyquist K, Yabuki Y, Miyatake S, Uchiyama Y, Hamanaka K, Saida K, Koshimizu E, Tsuchida N, Fujita A, Mitsuhashi S, Ohbo K, Satake Y, Sone J, Doi H, Morihara K, Okamoto T, Takahashi Y, Wenger AM, Shioda N, Tanaka F, Matsumoto N, Mizuguchi T
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 13 号: 1 ページ: 204-204
  • DOI: 10.1186/s13148-021-01192-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential roles of G-quadruplex structures in RNA granules for physiological and pathological phase separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Asamitsu Sefan、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: mvab018 号: 5 ページ: 527-533
  • DOI: 10.1093/jb/mvab018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CGG repeat RNA G-quadruplexes interact with FMRpolyG to cause neuronal dysfunction in fragile X-related tremor/ataxia syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Ikenoshita Susumu、Kawakubo Kosuke、Kawasaki Moe、Usuki Shingo、Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Kugoh Hiroyuki、Ishii Kazuhiro、Matsuura Tohru、Nanba Eiji、Sugiyama Hiroshi、Fukunaga Kohji、Shioda Norifumi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 3
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd9440
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cav3.1 t‐type calcium channel is critical for cell proliferation and survival in newly generated cells of the adult hippocampus (2021)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Yu Mengze、Xu Jing、Sakimura Kenji、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: Acta Physiologica 巻: e13613 号: 1
  • DOI: 10.1111/apha.13613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of FXS-A9 panel with a single human X chromosome from fragile X syndrome-associated individual (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yuji、Adachi Kaori、Shioda Nofirifumi、Maeta Shoya、Nanba Eiji、Kugoh Hiroyuki
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 398 号: 2 ページ: 112419-112419
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112419
  • 査読あり
• [雑誌論文] A newly identified NES sequence present in spastin regulates its subcellular localization and microtubule severing activity (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakoe Kumi、Shioda Norifumi、Matsuura Tohru
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1868 号: 1 ページ: 118862-118862
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118862
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Epileptic Effects of FABP3 Ligand MF1 through the Benzodiazepine Recognition Site of the GABAA Receptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yasushi、Liu Jiaqi、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Koga Kohei、Ueno Shinya、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 15 ページ: 5525-5525
  • DOI: 10.3390/ijms21155525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 3 enhances the spreading and toxicity of a-synuclein in mouse brain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Matsuo K, Kawahata I, Fukui N, Mizobata T, Kawata Y, Owada Y, Shioda N, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: - 号: 6 ページ: 2230-2230
  • DOI: 10.3390/ijms21062230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification and immunohistochemical characterization of G-quadruplexes in mouse brain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asamitsu S, Imai Y, Yabuki Y, Ikenoshita S, Takeuchi M, Kashiwagi H, Tanoue Y, Fukuda T, Shioda N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: in press 号: 1 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological prospects of G-quadruplexes for neurological diseases using porphyrins. (2020)
  • 著者名/発表者名: Asamitsu S, Yabuki Y, Ikenoshita S, Wada T, Shioda N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: - 号: 1 ページ: 51-55
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.054
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiological significance of G-quadruplexes in neurobiology (2023)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Shioda
  • 学会等名: G4 webiner
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 神経疾患におけるグアニン四重鎖の細胞内機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史
  • 学会等名: NEURO2022
• [学会発表] グアニン四重鎖の神経生物学的機能の解明を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史
  • 学会等名: 2022年度 若手支援技術講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経疾患の新しい治療標的 ～グアニン四重鎖～ (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会・CJK第1回国際会議
  • 国際学会
• [学会発表] 神経生物学におけるDNA・RNA 高次構造の機能解明を目指して. (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第15回年会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳神経におけるDNA・RNA 高次構造の機能解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩田 倫史
  • 学会等名: 三融会・武田神経科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 脳神経におけるグアニン四重鎖の機能解明を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 塩田 倫史
  • 学会等名: Chem for研究会（Chemistry for Complex Processes in Cells）
  • 招待講演
• [産業財産権] リピート結合剤 (2020)
  • 発明者名: 杉山弘、坂東俊和、池田修司、塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
  • 権利者名: 杉山弘、坂東俊和、池田修司、塩田倫史、矢吹悌、朝光世煌
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-110752
  • 出願年月日: 2020