| 研究課題/領域番号 |
20H03396
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分47050:環境および天然医薬資源学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
塚本 佐知子 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (40192190)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2020年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
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| キーワード | p53作用増強 / HTS探索 / がん治療薬 / 天然資源 / 機能解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
研究代表者はこれまで、がん抑制遺伝子産物p53の作用を増強する特異的阻害物質の探索を行ってきた。しかし、これまで実施してきた酵素やタンパク質間相互作用に対する阻害試験では、天然物エキス中の蛍光物質などが検出の障害になり、また、細胞レベルの評価系では、化合物の細胞膜透過性や細胞内での安定性などの予測が困難であった。そこで本研究では、これらの欠点を克服し、かつ効率良くスクリーニング（HTS）する評価系を構築し、天然資源から新規がん治療薬シーズを発見し機能解析する。
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| 研究実績の概要 |
がん抑制遺伝子産物p53はがん細胞において約50%が変異しているといわれている。そこで本研究代表者は、「変異型p53を修飾し機能回復させる方法」や「変異型p53の凝集阻害に着目した方法」に関する評価系の構築を検討してきた。本研究では、蛍光免疫染色により変異型p53を野生型に変換させる化合物を探索した。そして、p53-R175Hを過剰発現する細胞[Saos-2(p53-R175H)細胞]を用いて、当研究室で保有する天然資源エキスをHTSスクリーニングし、ヒットサンプルである植物内生菌から、変異型p53の細胞内レベルを低下させる化合物を取得した。引き続き化合物の作用機構を調べたところ、当初推定していたように変異型p53を野生型に変換させるのではなく、変異型p53を不安定にさせプロテアソームによる分解や凝集を誘導させていることを示唆する結果が得られた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
「研究実績の概要」に記載した通り目的の活性物質を単離し作用機構を解析できたので、「おおむね順調に進展している」と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
スクリーニングで７種類のヒットエキスを獲得し、そのうちの１種類から目的化合物を単離し作用機構を解析したので、他の6種類のエキスに含まれる化合物の単離を行う。また、「変異型p53の凝集を阻害する天然物」の探索も行う。
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