網羅的アルブミン翻訳後修飾解析に基づくCKD病態生理解明と診断・治療戦略への展開

• 研究課題/領域番号: 20H03406
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70398220)
• 研究分担者: 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: アルブミン / 酸化アルブミン / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎臓病 / サルコペニア / バイオマーカー / 慢性性腎臓病 / 酸化還元 / 酸化損傷蛋白質 / AOPPs / 脂肪炎症 / CKD / AOPP / 酸化ストレス / 筋萎縮 / 翻訳後修飾 / 腎臓病 / 診断

研究開始時の研究の概要

慢性腎臓病(CKD)の場合、心血管疾患(CVD)や筋力低下・骨萎縮等を合併しやすいが、既存の治療方法ではその進行を抑制できず、新たな治療戦略の構築が希求されている。本研究では、CKDの進展とそれに伴う腎-遠隔臓器連関の新たな病態進展因子としてアルブミンの翻訳後修飾体に着目し、1)CKD患者アルブミンの網羅的翻訳後修飾解析を切り口に、臨床データとの連関解析を行い、悪玉となるアルブミン修飾体を絞り込み、その病態進展の診断マーカーとしての可能性を評価する。次に、2)悪玉アルブミン修飾体による腎、血管、筋肉・骨障害等の系統的精査を行うことでCKDの病態生理を解明し、新たな治療標的を見出す。

研究成果の概要

本研究では、慢性腎臓病(CKD)の進展とそれに伴う腎-遠隔臓器連関の新たな病態進展因子としてアルブミンの翻訳後修飾体に着目し以下の知見を得た。1）糖尿病性腎臓病患者を対象とした臨床試験より、酸化型アルブミン(Oxi-Alb)が早期診断マーカーとなる。2）Oxi-Albは筋萎縮を誘発し、血清中Oxi-Alb濃度がサルコペニアマーカーになる。3）Oxi-Albは脂肪炎症の誘発因子となる。4）Oxi-Alb情報を組み込みことで、サルコペニア診断マーカーとしての信頼性が向上することを示した。以上、Oxi-Alb自身が悪玉となること及び病態進展のマーカーとなることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

慢性腎臓病(CKD)の場合、腎病態の進行に伴い、心血管疾患に加え、要介護状態の危険因子である筋力低下(サルコペニア)・骨萎縮等、複数の遠隔臓器障害が治療成績向上に対する大きな障壁となっている。本研究では、血清アルブミンの翻訳後修飾に注目し、CKDで上昇する酸化アルブミンが体内で悪玉として機能することに加え、その血清中濃度が病態進展のバイオマーカーになることを示した。本研究の新規性からも、得られた結果の学術的意義や社会的意義は大きいものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Albumin-fused thioredoxin ameliorates high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (2024)
  • 著者名/発表者名: Murata R, Watanabe H, Iwakiri R, Chikamatsu M, Satoh T, Noguchi I, Yasuda K, Nishinoiri A, Yoshitake T, Nosaki H, Maeda H, Maruyama T
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 10 号: 3 ページ: e25485-e25485
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2024.e25485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of the α1-acid glycoprotein in drug pharmacokinetics: the usefulness of α1-acid glycoprotein knock-out mice (2024)
  • 著者名/発表者名: 2.Nakamura Y, Watanabe H, Imafuku T, Fujita I, Ganaha Y, Takeo T, Nakagata N, Maeda H, Maruyama T
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Effects of Albumin-Fused BMP7 on 2 Experimental Models of Liver Fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Watanabe H, Toda S, Nishida K, Imafuku T, Minayoshi Y, Nakano T, Maeda H, Maruyama T
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 46 号: 10 ページ: 1421-1426
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00254
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2023-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Encapsulation of an Antioxidant in Redox-Sensitive Self-Assembled Albumin Nanoparticles for the Treatment of Hepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuda K, Maeda H, Kinoshita R, Minayoshi Y, Mizuta Y, Nakamura Y, Imoto S, Nishi K, Yamasaki K, Sakuragi M, Nakamura T, Ikeda-Imafuku M, Iwao Y, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Otagiri M, Watanabe H, Maruyama T
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 17 号: 17 ページ: 16668-16681
  • DOI: 10.1021/acsnano.3c02877
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced Oxidation Protein Products Contribute to Chronic-Kidney-Disease-Induced Adipose Inflammation through Macrophage Activation (2023)
  • 著者名/発表者名: Arimura Nanaka、Watanabe Hiroshi、Kato Hiromasa、Imafuku Tadashi、Nakano Takehiro、Sueyoshi Miyu、Chikamatsu Mayuko、Tokumaru Kai、Nagasaki Taisei、Maeda Hitoshi、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Toxins 巻: 15 号: 3 ページ: 179-179
  • DOI: 10.3390/toxins15030179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidized Albumin: Evaluation of Oxidative Stress as a Marker for the Progression of Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 12 ページ: 1728-1732
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00586
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-12-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced oxidation protein products contribute to chronic kidney disease-induced muscle atrophy by inducing oxidative stress via CD36/NADPH oxidase pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Watanabe H, Imafuku T, Arimura N, Fujita I, Noguchi I, Tanaka S, Nakano T, Tokumaru K, Enoki Y, Maeda H, Hino S, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle 巻: 12 号: 6 ページ: 1832-1847
  • DOI: 10.1002/jcsm.12786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate contributes to mTORC1-induced renal fibrosis via the OAT/NADPH oxidase/ROS pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Watanabe H, Imafuku T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • 雑誌名: Toxins (Basel) 巻: 13 号: 12 ページ: 909-909
  • DOI: 10.3390/toxins13120909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T*, Watanabe H*#, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka T, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald L. Michael, Jinnouchi H, Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Cinacalcet on the Redox Status of Albumin in Secondary Hyperparathyroidism Patients Receiving Hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku Tadashi、Tanaka Motoko、Tokunaga Koki、Miyamura Shigeyuki、Kato Hiromasa、Tanaka Shoma、Nakano Takehiro、Hirata Kenshiro、Kadowaki Daisuke、Maeda Hitoshi、Matsushita Kazutaka、Otagiri Masaki、Komaba Hirotaka、Fukagawa Masafumi、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 10 ページ: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472
  • NAID: 130007920876
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoma Tanaka*, Hiroshi Watanabe*,#, Takehiro Nakano, Tadashi Imafuku, Hiromasa Kato, Kai Tokumaru, Nanaka Arimura, Yuki Enoki, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Toxins (Basel) 巻: 5;12(8): 号: 8 ページ: 502-502
  • DOI: 10.3390/toxins12080502
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku, T., Watanabe, H., Satoh, T., Matsuzaka, T., Inazumi, T., Kato, H., Tanaka, S., Nakamura, Y., Nakano, T., Tokumaru, K., Maeda, H., Tanaka, M., Matsushita, K., Tsuchiya, S., Sugimoto, Y., Shimano, H., Fukagawa, M., and Maruyama, T.
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 1 号: 8 ページ: 781-796
  • DOI: 10.34067/kid.0000772019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ω3系脂肪酸によるAKI to CKD抑制効果と脂肪酸活性代謝物の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 徳丸碧海、渡邊博志、今福匡司、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山 徹
  • 学会等名: 第65回日本脂質生化学会
• [学会発表] CKD誘発脂肪萎縮における酸化損傷蛋白質 AOPPsの関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野武大、渡邊博志、有村菜々華、加藤大雅、今福匡司、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] The uremic toxin indoxyl sulfate contributes to renal fibrosis via mTORC1 signaling pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Nakano, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2023
• [学会発表] Omega 3 fatty acids attenuated AKI to CKD transition and renal fibrosis: Identification of anti-fibrotic metabolites (2023)
  • 著者名/発表者名: Kai Tokumaru, Hiroshi Watanabe, Tadashi Imafuku, Takao Sato, Tomoaki Inazumi, Hitoshi Maeda, Yukihiko Sugimoto and Toru Maruyama
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2023
• [学会発表] アルブミンの基礎から臨床応用へ：アルブミンを基盤とする新たな診断法の構築と次世代型DDS製剤による治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志
  • 学会等名: 第1回アルブミン研究討論会
  • 招待講演
• [学会発表] 透析患者における酸化ストレスの評価: 酸化型アルブミンの臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志
  • 学会等名: 日本透析医学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 尿毒素インドキシル硫酸によるmTORC1を介した腎線維化作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中野武大、渡邊博志、今福匡司、田中元子、松下和孝、深川雅史、前田仁志、丸山徹
  • 学会等名: フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 蛋白質過酸化物AOPPsによるCKD誘発サルコペニアの分子機構解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 有村菜々華、渡邊博志、加藤大雅、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第37年会
• [学会発表] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物の関与とその分子機構解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤大雅、渡邊博志、有村菜々華、今福匡司、田中元子、松下和孝、前田仁志、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会（名古屋）
• [学会発表] 酸化ストレスが誘発する腎病態生理の分子機構学的解明と新たな診断・治療戦略の構築 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志
  • 学会等名: 日本薬学会 第142年会（名古屋）：2022年日本薬学会学術振興賞
  • 招待講演
• [学会発表] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会総会 
• [学会発表] AKI to CKD transition抑制効果に関与するω3系脂肪酸代謝物の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徳丸碧海、今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山徹
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会総会
• [学会発表] AKI to CKDに対するω3系脂肪酸の有効性と脂肪酸活性代謝物の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徳丸碧海、渡邊博志、今福匡司、佐藤崇雄、稲住知明、前田仁志、杉本幸彦、丸山徹
  • 学会等名: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [学会発表] CKD誘発サルコペニアにおける蛋白質過酸化物AOPPsの関与とその分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 大雅、今福 匡司、渡邊 博志、田中 元子、松下 和孝、前田 仁志、三和 高市、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 急性相反応物質であるalpha-1 酸性糖タンパク質によるアルブミン尿抑制作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤村 留衣、渡邊 博志、宮原 麻衣、前田 仁志、深川 雅史、丸山 徹
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会総会
• [学会発表] インドキシル硫酸が誘発する脂肪組織炎症とその分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野 武大、渡邊 博志、田中 翔馬、今福 匡司、深川 雅史、丸山 徹
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会総会
• [学会発表] ω3系脂肪酸によるAKI to CKD transition抑制効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳丸 碧海,今福 匡司,渡邊 博志,佐藤 崇雄,前田 仁志,杉本 幸彦,丸山 徹
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会総会
• [学会発表] インドキシル硫酸はmTORC1シグナルを介して腎線維化に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野 武大、渡邊 博志、今福 匡司、田中 元子、松下 和孝、深川 雅史、前田 仁志、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] タンパク質過酸化物による腎組織中脂肪酸変動と尿細管障害の分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳丸 碧海、今福 匡司、渡邊 博志、佐藤 崇雄、松坂 賢、稲住 知明、田中 元子、松下 和孝、杉本 幸彦、前田 仁志、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [図書] アンメットな腎疾患の病態制御を指向した診断・治療戦略への挑戦 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、丸山徹
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ファルマシア12月号 日本薬学会
• [図書] Uremic solutes and sarcopenia. Uremic toxins and organ failure, edited by Saito H and Abe T (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Kato H, Enoki Y, Maeda H, Maruyama T
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: Springer
• [図書] Molecular mechanism of muscle wasting in CKD. Recent advances of sarcopenia and frailty in CKD, edited by Kato A (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Enoki Y, Maruyama T
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部（薬剤学）
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [備考] 薬剤学分野HP
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部・薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [産業財産権] 効率的な抗原の細胞内送達とアジュバント活性を有する化合物を有効成分とする薬剤 (2020)
  • 発明者名: 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • 権利者名: 丸山徹、渡邊博志、前田仁志、一水翔太
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020