がん幹細胞を標的とした革新的な抗がん剤の創製

• 研究課題/領域番号: 20H03407
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47060:医療薬学関連
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 檜井 栄一 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (70360865)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2022年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2021年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: がん幹細胞

研究開始時の研究の概要

悪性脳腫瘍の膠芽腫は、あらゆるがんの中でも最も予後不良であり、5年生存率が10%以下の難治性がんである。近年、グリオーマ幹細胞などの微量の治療抵抗性細胞群が膠芽腫の悪性化進展や抗がん剤に対する抵抗性を担うことが示されている。我々は、E3ユビキチンリガーゼSmurf2の新規リン酸化サイト（Thr249）を発見し、そのリン酸化修飾がグリオーマ幹細胞の幹細胞性制御およびグリオーマ進展制御に重要な役割を果たしていることを見出した。本研究では、Smurf2Thr249を分子基軸とした「グリオーマ幹細胞の幹細胞性調節機構の解明」および「グリオーマ幹細胞のタンパク質分解系を標的とした抗がん剤開発の基盤確立」を目指す。

研究成果の概要

悪性脳腫瘍の膠芽腫（Glioblastoma=GBM）は、あらゆるがんの中でも最も予後不良であり、5年生存率が10%以下の難治性がんである。近年、グリオーマ幹細胞（Glioma-initiating cell=GIC）などの微量の治療抵抗性細胞群がGBMの悪性化進展や抗がん剤に対する抵抗性を担うことが示されている。本研究では、SMAD specific E3 ubiquitin protein ligase 2 (SMURF2) のリン酸化修飾が、GICの幹細胞性維持や腫瘍形成能に重要な役割を果たしていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

グリオーマだけでなく急性骨髄性白血病、乳がんや前立腺がんなどにおいても、その病態とがん幹細胞特性に緊密な関連性があることが報告されている。本研究の遂行によって、「GICの幹細胞性調節機構の解明」によりGBMのような難治性がんに対する新規治療標的が明確になるだけでなく、がん幹細胞制御および、がん進展制御への包括的な理解が進み、グリオーマだけでなく、がん幹細胞が関与する様々ながんに対する根本的治療法開発への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] MEK5-ERK5 Axis Promotes Self-renewal and Tumorigenicity of Glioma Stem Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa Kazuya、Lyu Jiajun、Kubo Takuya、Tanaka Yuki、Suzuki Akane、Horie Tetsuhiro、Tomizawa Akane、Osumi Ryoma、Iwahashi Sayuki、Tokumura Kazuya、Murata Misato、Kobayashi Masaki、Todo Tomoki、Hirao Atsushi、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 148-159
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SMURF2 phosphorylation at Thr249 modifies glioma stemness and tumorigenicity by regulating TGF-β receptor stability (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiraiwa Manami、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Sabit Hemragul、Horie Tetsuhiro、Tokumura Kazuya、Iwahashi Sayuki、Murata Misato、Kobayashi Masaki、Suzuki Akane、Park Gyujin、Kaneda Katsuyuki、Todo Tomoki、Hirao Atsushi、Nakada Mitsutoshi、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02950-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa K, Kadota T, Horie T, Tokumura K, Terada R, Kitaguchi Y, Park G, Ochiai S, Iwahashi S, Okayama Y, Hiraiwa M, Yamada T, Iezaki T, Kaneda K, Yamamoto M, Kitao T, Shirahase H, Hazawa M, Wong RW, Todo T, Hirao A, Hinoi E.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: ー 号: 15 ページ: 2803-2815
  • DOI: 10.1038/s41388-021-01745-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ERK5はSTAT3シグナルを介してグリオーマ幹細胞の幹細胞性および腫瘍形成能を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 紅音、深澤 和也、堀江 哲寛、村田 美怜、小林 正輝、檜井 栄一
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
• [学会発表] ERK5はSTAT3経路を介してグリオーマ幹細胞の幹細胞性および腫瘍発生能を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 紅音、深澤 和也、堀江 哲寛、村田 美怜、小林 正輝、檜井 栄一
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] グリオブラストーマの新規治療標的としてのCDK8/c-MYC経路 (2021)
  • 著者名/発表者名: 深澤和也、檜井栄一
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会(広島)
• [学会発表] CDK8はc-MYCを介してグリオーマ幹細胞の幹細胞性および腫瘍発生能を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 深澤和也、檜井栄一
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会(札幌）