| 研究課題/領域番号 |
20H03420
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48020:生理学関連
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70383718)
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| 研究分担者 |
山崎 世和 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60581402)
伊藤 政之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (20442535)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2020年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | シナプス / 炭酸脱水酵素 / LTD / 記憶学習 / 記憶・学習 / 小脳 / 可塑性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、小脳プルキンエ細胞に選択的に発現し、その欠損がnaked spineをはじめとした異常なシナプス形態を示すCA8に着目し、小脳回路シナプスの形成・動作様式を追究する。具体的には、４年間の研究期間の中で、以下の５課題を遂行する。【課題１】CA8 KOマウスを用いた異常表現型解析 【課題２】変異型CA8導入によるCA8 KOマウス表現型回復実験【課題３】CA8急性除去・導入によるシナプス形態改変の経時変化観察 【課題４】 CA8急性除去・導入によるシナプス分子局在変化および動態観察【課題５】海馬シナプスへのCA8発現によるシナプス形態・機能の比較検討
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| 研究実績の概要 |
脳内の神経細胞間を結ぶシナプスは、記憶・学習の形成や種々の精神神経疾患に関わる重要な部位である。私たちはこれまで、運動記憶・学習を担う小脳回路シナプスがNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介する新しい「シナプス架橋構造」によって構築されていることを明らかにしてきた (Science '20,'16,'10; Neuron '19,'15; Nat Neurosci '05など)。この架橋構造の破綻は小脳シナプスに特有の障害をもたらし、シナプス前部との接触が外れる“裸のスパイン (naked spine)”と称するシナプス異常を伴う。近年、naked spineを示すことが報告された炭酸脱水酵素8 (carbonic anhydrase-related protein 8；CA8) 変異自然発症マウスが、Cbln1, GluD2欠損マウスと同様、重篤な小脳失調様行動を示すことが見出されている。しかし、細胞内タンパク質であり酵素活性をもたないCA8が脳内でどのように働いているかはまったく不明である。そこで本研究では、小脳シナプスの形成・動作原理の分子的解明を目指し、脳内CA8の機能について追究した。
今年度も昨年度に引き続き、CA8-KOマウスの病的表現型についてより詳細な解析を行った。その結果、同マウスは小脳シナプスの形態・機能異常に伴い、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性現象にも障害が認められた。また、これらの結果に付随して、小脳依存的な運動記憶・学習能にも異常を呈した。上記のようなシナプス可塑性障害および運動記憶学習異常は、naked spineを有するGluD2やCbln1-KOマウスにおいても認められることから、CA8はNeurexin-Cbln1-GluD2複合体を介して小脳回路内で機能していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今回の所見は、naked spineを有する複数の種類の遺伝子改変マウスで共通して認めらるものであり、各分子間の相互作用の可能性とその機能的重要性を示唆するものと考えらえる。そのため、これまでに得た成果は今後の課題の大きな足掛かりとなり得ることからも、本プロジェクトは「おおむね順調に進展している」と言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、これまでに明らかにしたCA8-KOマウスの異常表現型を踏まえ、【課題２】変異型CA8導入によるCA8 KOマウス表現型回復実験【課題３】CA8急性除去・導入によるシナプス形態改変の経時変化観察を重点的に進める。
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