循環代謝病におけるRNA時空間制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03426
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48030:薬理学関連
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 久場 敬司 秋田大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (10451915)
• 研究分担者: 今井 由美子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 ワクチン・アジュバント研究センター, プロジェクトリーダー (50231163)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: RNA分解 / 翻訳 / ユビキチン修飾 / CCR-NOT / 心不全 / 肥満 / 脂肪細胞 / CCR4-NOT / エピトランスクリプトーム / ユビキチン化

研究開始時の研究の概要

循環代謝病は超高齢化社会を迎える先進国ではその予防・治療法の開発は重要な課題である。循環代謝病の病態についてRNAの局在、翻訳、分解などといったRNA制御 の果たす役割、意義については不明な点が多い。本研究では、循環・代謝臓器における細胞内でのオルガネラレベルでのRNA分解やmRNA翻訳の分子機構に着目して、循環代謝病態での小胞体や細胞骨格など時空間的なRNA制御を介した病態メカニズムを解明する。さらに、エピトランスクリプトームと翻訳・mRNA分解を結びつける分子メカニズムの解明を通じて、RNAの時空間制御による循環代謝病の新しい予防・治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

肥満・脂肪肝や心不全におけるRNA制御について、細胞内オルガネラでの翻訳やmRNA分解の時空間的制御の分子機構に焦点を当てて研究を行った。脂肪や肝臓におけるCNOT4は核内RNA/エピゲノム制御に重要であり、CNOT4がRNA結合蛋白を介して脂肪細胞の分化や炎症応答を誘導することが分かった。心不全ではRNA poly(A)分解因子による線維化誘導因子のmRNA分解が心臓リモデリングの抑制に重要であることが分かった。エネルギー代謝におけるCCR4-NOT複合体の役割について新たにミトコンドリアが重要であることを見出した。さらに時系列的の心不全の翻訳解析により新たな治療標的因子の候補を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により心不全や肥満・脂肪肝における時空間的なRNA分解や翻訳制御の分子メカニズムが明らかになり合わせて新たな治療標的の候補因子を見出したことから、新しい治療法の開発に資することが考えられる。また、CCR4-NOT複合体やその関連因子を介したミトコンドリア機能や核内恒常性維持の制御機構が新たに見出され、RNAとオルガネラ制御という観点で学術的意義が高いと思われる。

研究成果

• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)
• [国際共同研究] Ludwig Maximilians University of Munich(ドイツ)
• [国際共同研究] The University of Hong Kong(中国)
• [国際共同研究] University of British Columbia/Hospital for Sick Children(カナダ)
• [国際共同研究] University of Florida(米国)
• [雑誌論文] Apelin expression is downregulated in T cells in a murine model of chronic colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada D、Kojima Yi、Hosoya A、Suzuki、Watabe T、Inoue T、Tsugawa N、Asakawa T、Yonemoto Y、Onizawa M、Nemoto Y、Oshima S、Shimonaka M、Kuba Ki、Ishida J、Fukamizu A、Penninger JM、Watanabe M、Okamoto R、Nagaishi T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 647 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Galectin-7 as a crucial metastatic enhancer of squamous cell carcinoma associated with immunosuppression (2022)
  • 著者名/発表者名: An Jianbo、Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Kuze Yuta、Hoshizaki Midori、Kemuriyama Kohei、Yamaguchi Tomokazu、Ebihara Takashi、Minamiya Yoshihiro、Suzuki Yutaka、Imai Yumiko、Kuba Keiji
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 50 ページ: 5319-5330
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02525-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ACE2-like enzyme B38-CAP suppresses abdominal sepsis and severe acute lung injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Minato Takafumi、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Nirasawa Satoru、An Jianbo、Takahashi Saori、Penninger Josef M.、Imai Yumiko、Kuba Keiji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 7 ページ: 0270920-0270920
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peritumoral CD16b positive-neutrophil accumulation strongly correlates with regional lymph node metastasis in thoracic esophageal squamous cell cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujita Hiromu、Motoyama Satoru、An Jianbo、Nagakai Yushi、Yamaguchi Tomokazu、Koyota Souichi、Sato Yusuke、Wakita Akiyuki、Imai Kazuhiro、Kuba Keiji、Minamiya Yoshihiro
  • 雑誌名: Surgery 巻: S0039-6060 号: 6 ページ: 1170-1170
  • DOI: 10.1016/j.surg.2021.11.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACE2の循環器疾患および感染症における意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: CARDIAC PRACTICE 巻: 2 ページ: 36-41
• [雑誌論文] Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) in the Pathogenesis of ARDS in COVID-19 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuba Keiji、Yamaguchi Tomokazu、Penninger Josef M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 732690-732690
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.732690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6791-6791
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter?driven hACE2-transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Nakachi Yutaka、Yamaguchi Tomokazu、Kawaoka Yoshihiro、Kuba Keiji、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 19 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incomplete antiviral treatment may induce longer durations of viral shedding during SARS-CoV-2 infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Kwang Su、Iwanami Shoya、Oda Takafumi、Fujita Yasuhisa、Kuba Keiji、Miyazaki Taiga、Ejima Keisuke、Iwami Shingo
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 4 号: 10 ページ: e202101049-e202101049
  • DOI: 10.26508/lsa.202101049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suv4-20h2 protects against influenza virus infection by suppression of chromatin loop formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiimori Masami、Ichida Yu、Nukiwa Ryota、Sakuma Toshie、Abe Haruka、Kajitani Rei、Fujino Yuji、Kikuchi Akira、Kawamura Takeshi、Kodama Tatsuhiko、Toyooka Shinichi、Shirahige Katsuhiko、Schotta Gunnar、Kuba Keiji、Itoh Takehiko、Imai Yumiko
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 6 ページ: 102660-102660
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102660
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2とRAS/ACE2 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 11 ページ: 32-36
• [雑誌論文] COVID-19の発症機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: 月刊 心臓 巻: 53 ページ: 1-1
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis in adult pure red cell aplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujishima N、Kohmaru J、Koyota S、Kuba K、Saga T、Omokawa A、Moritoki Y、Ueki S、Ishida F、Nakao S、Matsuda A、Ohta A、Tohyama K、Yamasaki H、Usuki K、Nakashima Y、Sato S、Miyazaki Y、Nannya Y、Ogawa S、Sawada K、Mitani K、Hirokawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 2253-2253
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 種を超えて保存されたACE2様酵素B38-CAPの循環器疾患への治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 36 ページ: 228-230
• [雑誌論文] Virus database annotations assist in tracing information on patients infected with emerging pathogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nakashima, Mitsue Takeya, Keiji Kuba, Makoto Takano, Noriyuki Nakashima
  • 雑誌名: Informatics in Medicine Unlocked 巻: 100442 ページ: 100442-100442
  • DOI: 10.1016/j.imu.2020.100442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophils promote corneal wound healing via the 12/15‐lipoxygenase pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Mamoru、Ishihara Tomoaki、Isobe Yosuke、Kato Taiga、Kuba Keiji、Imai Yumiko、Uchino Yuichi、Tsubota Kazuo、Arita Makoto
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 9 ページ: 12492-12501
  • DOI: 10.1096/fj.202000483r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT complex maintains liver homeostasis through mRNA deadenylation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Akinori、Suzuki Toru、Soeda Shou、Takaoka Shohei、Kobori Shungo、Yamaguchi Tomokazu、Mohamed Haytham Mohamed Aly、Yanagiya Akiko、Abe Takaya、Shigeta Mayo、Furuta Yasuhide、Kuba Keiji、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 5 ページ: 1-19
  • DOI: 10.26508/lsa.201900494
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Sato Yusuke、Sato Teruki、Koizumi Yukio、Wakita Akiyuki、Kawakita Yuta、Imai Kazuhiro、Nanjo Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Imai Yumiko、Minamiya Yoshihiro、Kuba Keiji
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 号: 8 ページ: 547-561
  • DOI: 10.1111/gtc.12792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Minato T, Hoshizaki M, Yamaguchi T, Nirasawa S, Asaka MN, Kamada H, Yuen KM, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba K, et al.
  • 雑誌名: researchsquare.com/article/rs-124634/v1 巻: -
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-124634/v1
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 新規微生物由来酵素B38-CAPはACE2活性により高血圧と心不全を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊隆文，久場敬司
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 38 ページ: 2371-2374
• [雑誌論文] 微生物由来の新規ACE2様酵素による循環器疾患症状の改善 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司，韮澤悟
  • 雑誌名: BIOSCIENCE & INDUSTRY 巻: 78 ページ: 512-513
• [学会発表] RNA 制御を介したストレス応答と生体恒常性維持機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: レドックスR&D戦略委員会・春のシンポジウム
• [学会発表] Dissecting the roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in maintaining tissue homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi, Midori Hoshizaki, Jianbo An, Yukio Kawahara, Yutaka Suzuki, Yumiko Imai, Toshifumi Inada, Tadashi Yamamoto, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第23回 日本RNA学会
• [学会発表] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP suppresses severe acute lung injury induced by aspiration pneumonia and abdominal sepsis as well as SARS-CoV-2 infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi, Takafumi Minato, Midori Hoshizaki, Satoru Nirasawa, Jianbo An, Saori Takahashi, Josef M. Penninger, Yumiko Imai, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第96回 日本薬理学会年会
• [学会発表] Physiological roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in neuronal homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi, Keiji Kuba
  • 学会等名: The 9th CCR4-NOT Meeting
• [学会発表] 心不全におけるRNA制御メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第174回日本循環器学会東北地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 循環器疾患におけるCCR4-NOT複合体によるRNA制御ネットワークの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会 ワークショップ3AW-07
• [学会発表] COVID-19のARDS/急性肺傷害に対するACE2酵素活性の治療効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第１７回霊長類医科学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ACE2酵素活性による COVID-19 急性肺傷害の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム1S10e
• [学会発表] 心不全におけるmRNA代謝の制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第25回 日本心不全学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Dissecting CCR4-NOT complex-mediated mRNA control in cardiac pathology/physiology and beyond (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: RIKEN IMS seminar
  • 招待講演
• [学会発表] ACE2酵素B38-CAPの循環呼吸器疾患への治療応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム 第69回談話会
  • 招待講演
• [学会発表] CCR4-NOT Deadenylase Complex Controls the Expression of Autophagy Genes and Prevents Atg7-Dependent Cell Death in the Heart (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口 智和, 鈴木 享, 佐藤 輝紀, 高橋 明格, 山本 雅, 今井 由美子, 久場 敬司
  • 学会等名: 第85回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Suppression of SARS-CoV-2-induced lung injury by ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP in COVID-19 mouse model (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Yamaguchi, Takafumi Minato, Midori Hoshizaki, Masamitsu N Asaka, Satoru Nirasawa, Mayumi Niiyama, Masaki Imai, Saori Takahashi, Daichi Utsumi, Jianbo An, Satoshi Nagata, Haruhiko Kamada, Yoshihiro Kawaoka, Yasuhiro Yasutomi, Yumiko Imai, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第94回 日本薬理学会
• [学会発表] ACE2酵素活性によるCOVID-19急性肺傷害の治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: 第5回 理論免疫学ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] 呼吸循環器疾患とRNA制御因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久場敬司
  • 学会等名: Cardiology Research & Clinical seminar
  • 招待講演
• [学会発表] m6A demethylase ALKBH5 promotes proliferation of esophageal squamous cell carcinoma associated with poor prognosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yushi Nagaki, Keiji Kuba
  • 学会等名: 第79回 日本癌学会
• [学会発表] 微生物由来のACE2様酵素B38-CAPはマウスにおける 心臓のリモデリングと機能不全を改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 湊 隆文, 山口 智和, 佐藤 輝紀, 韮澤 悟, 今井 由美子, 高橋 砂織, 渡邊 博之, 久場 敬司
  • 学会等名: 第71回 日本薬理学会北部会
• [学会発表] B38-CAP is a bacteria-derived carboxypeptidase which resembles SARS-CoV-2 receptor ACE2 enzyme activity and suppresses hypertension and cardiac dysfunction in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Teruki Sato, Takafumi Minato, Satoru Nirasawa, Tomokazu Yamaguchi, Hiroyuki Watanabe, Yumiko Imai, Saori Takahashi, Keiji Kuba
  • 学会等名: NIPS International meeting, HOLISTIC UNDERSTANDING OF CARDIOVASCULAR SYSTEM BY MECHANISTIC ANALYSIS OF PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL CONDITIONS
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-Aはマクロファージ機能を制御して動脈硬化形成に関わる (2020)
  • 著者名/発表者名: 安 健博，成瀬 妙子，日野原 邦彦，副島 友莉恵，沢辺 元司，中川 靖章，桑原 宏一郎，久場 敬 司，木村 彰方
  • 学会等名: 第71回 日本薬理学会北部会
• [学会発表] MRTF-Aはマクロファージ機能を制御して動脈硬化形成に関わる (2020)
  • 著者名/発表者名: 安健博、成瀬妙子、日野原邦彦、副島友莉恵、沢辺元司、中川靖章、桑原宏一郎、久場敬司、木村彰方
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第86回例会
• [産業財産権] 原核微生物由来ポリペプチドを含有する肺損傷および障害を処置または予防するための医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 久場敬司、今井由美子
  • 権利者名: 秋田大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020