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ヒストンメチル化酵素KMT2変異によるエピゲノム異常と子宮内膜がん発症および進展

研究課題

研究課題/領域番号 20H03431
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関群馬大学

研究代表者

畑田 出穂  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (50212147)

研究分担者 堀居 拓郎  群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00361387)
西山 正彦  群馬大学, その他部局等, 名誉教授 (20198526)
小林 良祐  群馬大学, 生体調節研究所, 日本学術振興会特別研究員(PD) (30802855)
森田 純代  群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (40589264)
川端 麗香  群馬大学, 未来先端研究機構, 講師 (90721928)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2022年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2021年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
キーワードエピジェネティクス / 癌 / エピゲノム / ゲノム編集 / エピゲノム編集 / 子宮体癌
研究開始時の研究の概要

我々は、子宮内膜がん患者から得られた臨床組織に関する次世代シーケンサーの公開データベースを最新のデータを含めて大規模に再解析することにより、ヒストンメチル化酵素KMT2ファミリー遺伝子群が高頻度に変異していることを新たに発見した。本研究では、KMT2変異がんのエピゲノムおよび遺伝子発現に関する特徴づけを行い、がんへの関与を直接検証するため我々が開発したエピゲノム編集技術を用いて候補のエピゲノムを操作し、エピゲノム異常ががん発症・進展の原因であるか、また異常なエピゲノムを正常化することでがんの進行を抑制できるかを直接的に検証する。

研究成果の概要

子宮内膜がんは我が国の婦人科悪性腫瘍で最も新規患者数が多い疾患である。我々はこれまでに、子宮内膜がん症例ではエンハンサー制御に関わるヒストンメチル化酵素・KMT2CおよびDで高頻度に機能欠損型変異が生じていることを見出した。我々は子宮内膜がん由来培養細胞株でKMT2C/Dをノックアウトし、KMT2欠損がエンハンサーの大規模消失により遺伝子発現のゲノムワイドな低下を引き起こすこと、またそのような遺伝子は上皮機能に関連したものに多いことを明らかにした。実際、KMT2欠損細胞では上皮細胞極性が撹乱されていた。さらにバイオインフォマティクス解析等より、複数のKMT2変異がん治療標的候補を抽出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

KMT2変異は子宮内膜がん全体の約3割で認められるにも関わらず、がんの発症や進展における変異の意義は全くわかっていなかった。本研究によって、KMT2変異が子宮内膜がんで実際にエンハンサー機能障害により上皮機能に関連した遺伝子発現を抑制することが明らかとなり、正常な組織構造からの逸脱を引き起こすことがKMT2変異の子宮内膜がん病態における意義であることが示唆された。このようにKMT2変異がんの分子生物学的特徴を明らかにしたほか、KMT2変異がんの治療標的候補を抽出できたことから、本研究によって、将来的にKMT2変異がん特異的治療を開発する上での重要な知見を提供することができたと考えている。

報告書

(4件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Multiplexed genome editing by in vivo electroporation of Cas9 ribonucleoproteins effectively induces endometrial carcinoma in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Ryosuke、Kawabata‐Iwakawa Reika、Sugiyama Makoto、Oyama Tetsunari、Ohtsuka Masato、Horii Takuro、Morita Sumiyo、Nishiyama Masahiko、Hatada Izuho
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 152 号: 11 ページ: 2331-2337

    • DOI

      10.1002/ijc.34342

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] ヒト子宮内膜がん細胞におけるKMT2変異の意義2022

    • 著者名/発表者名
      小林良祐、川端麗香、杉山真言、横堀武彦、森田純代、堀居拓郎、西山正彦、畑田出穂
    • 学会等名
      第15回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2020-04-28   更新日: 2024-01-30  

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