死細胞応答の変容に基づく代謝性組織リモデリングの分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03447
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 菅波 孝祥 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50343752)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 慢性炎症 / メタボリックシンドローム / マクロファージ / 肥満 / NASH / 肝がん / 非アルコール性脂肪肝炎

研究開始時の研究の概要

近年、過栄養に伴う代謝ストレスが慢性炎症を誘導し、生活習慣病の病態基盤となることが注目されている。研究代表者は、代謝ストレスによる細胞死が自然免疫応答を惹起して、メタボリックシンドロームにおける慢性炎症をもたらすことを見出した。本研究では、どのような細胞死が、どのようにして疾患・臓器特異的に炎症慢性化をもたらすかを解明し、新たな病態メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

本研究では、過栄養に伴う慢性炎症の分子機構を解明するために、肥満や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）で認められる特徴的な組織像のcrown-like structure（CLS）に注目し、その形成機構や病態生理的意義を検討した。具体的には、（１）植物由来フラボノイド・タキシフォリンのNASH治療への応用、（２）NASHにおける鉄高含有マクロファージの機能的意義の解明、（３）マクロファージコレステロール代謝変容がもたらす肝線維化機構の解明について取り組んだ。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、NASHの病態メカニズムは未だ不明の点が多く、厚労省に認可されたNASH治療薬も存在しない。本研究では、既に健康食品として世界中で使用されているタキシフォリンが抗メタボリックシンドローム効果に加えて、抗NASH効果も有することを初めて明らかにするとともに、CLSが薬効評価の点で有用であることを示した。また、鉄やコレステロールに着目してNASH病態メカニズムの一端を明らかにし、新たな治療戦略の創出につながると期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas/Prof. Joel Elmquist(米国)
• [国際共同研究] Univ. of Texas(米国)
• [国際共同研究] Univ. of Texas(米国)
• [雑誌論文] Tissue transglutaminase exacerbates renal fibrosis via alternative activation of monocyte-derived macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Yoshiki、Tatsukawa Hideki、Yonaga Atsushi、Wakita Ryosuke、Takeuchi Taishu、Tsuji Tokuji、Tanaka Miyako、Suganami Takayoshi、Hitomi Kiyotaka
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 号: 2 ページ: 136-136
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05622-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Therapeutic Potentials of Taxifolin for Obesity-Induced Hepatic Steatosis, Fibrogenesis, and Tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takayuki、Fu Bin、Nishio Miwako、Tanaka Miyako、Kato Hisashi、Tanaka Masashi、Itoh Michiko、Yamakage Hajime、Ochi Kozue、Ito Ayaka、Shiraki Yukihiro、Saito Satoshi、Ihara Masafumi、Nishimura Hideo、Kawamoto Atsuhiko、Inoue Shian、Saeki Kumiko、Enomoto Atsushi、Suganami Takayoshi、Satoh-Asahara Noriko
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 15 号: 2 ページ: 350-350
  • DOI: 10.3390/nu15020350
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Medium-chain fatty acids suppress lipotoxicity-induced hepatic fibrosis via the immunomodulating receptor GPR84 (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohue-Kitano Ryuji、Nonaka Hazuki、Nishida Akari、Masujima Yuki、Takahashi Daisuke、Ikeda Takako、Uwamizu Akiharu、Tanaka Miyako、Kohjima Motoyuki、Igarashi Miki、Katoh Hironori、Tanaka Tomohiro、Inoue Asuka、Suganami Takayoshi、Hase Koji、Ogawa Yoshihiro、Aoki Junken、Kimura Ikuo
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 2 ページ: 165469-165469
  • DOI: 10.1172/jci.insight.165469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanism of crosstalk between immune and metabolic systems in metabolic syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Rumi、Tanaka Miyako、Itoh Michiko、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 13-13
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00198-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting (2022)
  • 著者名/発表者名: Oyabu Mamoru、Takigawa Kaho、Mizutani Sako、Hatazawa Yukino、Fujita Mariko、Ohira Yuto、Sugimoto Takumi、Suzuki Osamu、Tsuchiya Kyoichiro、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Ishihara Kengo、Miura Shinji、Kamei Yasutomi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202101385rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary Supplementation With Eicosapentaenoic Acid Inhibits Plasma Cell Differentiation and Attenuates Lupus Autoimmunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Azusa、Ito Ayaka、Shirakawa Ibuki、Tamura Atsushi、Tomono Susumu、Shindou Hideo、Hedde Per Niklas、Tanaka Miyako、Tsuboi Naotake、Ishimoto Takuji、Akashi-Takamura Sachiko、Maruyama Shoichi、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 650856-650856
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.650856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Morinaga H, Mohri Y, Grachtchouk M, Asakawa K, Matsumura H, Oshima M, Takayama N, Kato T, Nishimori Y, Sorimachi Y,?Takubo K, Suganami T, Iwama A, Iwakura Y, Dlugosz AA, Nishimura EK.
  • 雑誌名: Nature 巻: 595 号: 7866 ページ: 266-271
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03624-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurita Kento、Ohta Hiroya、Shirakawa Ibuki、Tanaka Miyako、Kitaura Yasuyuki、Iwasaki Yorihiro、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Aoe Seiichiro、Arima Hiroshi、Ogawa Yoshihiro、Ito Ayaka、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 11137-11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 140 ページ: 111738-111738
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Y, Tanaka M, Itoh M, Ochi K, Ito A, Hidaka I, Sakaida I, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 2 ページ: 2102032-2102032
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.102032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Hamada M, Nakazawa Y, ..., Tanaka M, Suganami T, Nakada S, Mitsutake N, Hara Y, Kato K, ..., Kaneko H, Matsumoto N, Matsuda F, Matsuo K, Takahashi Y, Mashimo T, Kojima S, Ogi T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 51 ページ: 7197-7197
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd7197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic inflammation as a molecular basis of nonalcoholic steatohepatitis : role of macrophages and fibroblasts in the liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Itoh M, Ogawa Y, Suganami T
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 82 号: 3 ページ: 391-397
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.3.391
  • NAID: 120006881540
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/30409
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Saka-Tanaka M, Ochi K, Fujieda K, Sugiura Y, Miyamoto T, Kohda H, Ito A, Miyazawa T, Matsumoto A, Aoe S, Miyamoto Y, Tsuboi N, Maruyama S, Suematsu M, Yamasaki S, Ogawa Y, Suganami T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 217 号: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20192230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking sphingosine 1-phosphate receptor 2 accelerates hepatocellular carcinoma progression in a mouse model of NASH (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Tsuchiya A, Kumagai M, Takeuchi S, Nojiri S, Watanabe T, Ogawa M, Itoh M, Takamura M, Suganami T, Ogawa Y, Terai S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 530 号: 4 ページ: 665-672
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut Hormone GIP Induces Inflammation and Insulin Resistance in the Hypothalamus (2020)
  • 著者名/発表者名: Fu Yukiko、Kaneko Kentaro、Lin Hsiao-Yun、Mo Qianxing、Xu Yong、Suganami Takayoshi、Ravn Peter、Fukuda Makoto
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 号: 9
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa102
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hollow fiber-combined glucose-responsive gel technology as an in vivo electronics-free insulin delivery system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Kuwata H, Kimura S, Matsumoto H, Ochi K, Moro-oka Y, Watanabe A, Yamada H, Ishii H, Miyazawa T, Chen S, Baba T, Yoshida H, Nakamura T, Inoue H, Ogawa Y, Tanaka M, Miyahara Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-020-1026-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a non-alcoholic steatohepatitis model with rapid accumulation of fibrosis, and its treatment using mesenchymal stem cells and their small extracellular vesicles (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Takayuki、Tsuchiya Atsunori、Takeuchi Suguru、Nojiri Shunsuke、Yoshida Tomoaki、Ogawa Masahiro、Itoh Michiko、Takamura Masaaki、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Terai Shuji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 14 ページ: 252-261
  • DOI: 10.1016/j.reth.2020.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪肝・NASHの分子病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩・臨床医が知っておくべき糖尿病の基礎
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of cholesterol metabolism in macrophages promotes liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会・シンポジウム：代謝制御の中心としての肝臓
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞を取り巻くニッシェ特異的なマクロファージリプログラミング (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第22回日本抗加齢医学会総会・シンポジウム：ニッシェ特異的なリプログラミング
  • 招待講演
• [学会発表] スマートインスリンデバイスの研究開発；「貼るだけで血糖コントロール」の実現を目指して (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥, 松元 亮
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会九州地方会・ランチョンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死が駆動する代謝変容による炎症慢性化機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会・シンポジウム：代謝で免疫を制御する；疾患をコントロールする免疫-代謝ネットワークの新知見
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患と肥満症 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会・教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージの鉄代謝変容による肝線維化機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 死細胞センサーMincleと急性腎障害 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism underlying cell death-triggered chronic inflammation in the metabolic syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced “metabolic” tissue remodeling in adipose tissue and liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: The 14th Asia Pacific Federation of Pharmacologists
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] C-type lectin Mincle mediates cell death-triggered inflammation in acute kidney injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suganami
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 代謝ストレス応答による臓器線維症の病態メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第20回分子予防環境医学研究会 メインシンポジウム：環境ストレス応答としての臓器線維症の病態と予防治療戦略
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と脂肪肝の最前線 (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会・糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝・NASHの新たな病態メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会学術集会 JASSOシンポジウム２：内臓脂肪蓄積と異所性脂肪/臓器連関Up to Date
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養がもたらす慢性炎症とメタボリックシンドローム (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第74回日本栄養・食糧学会大会 教育講演5「過栄養がもたらす慢性炎症とメタボリックシンドローム」
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝と炎症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会 シンポジウム25「糖尿病・糖尿病合併症発症機序における臓器連関」
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死を起点とする炎症慢性化機構とメタボリックシンドローム (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会 シンポジウム8「免疫・炎症と代謝や神経との連関」
  • 招待講演
• [学会発表] イムノメタボリズムによるメタボリックシンドロームの制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム2S01m「代謝と炎症・免疫の接点：イムノメタボリズム」
  • 招待講演
• [学会発表] 生活習慣病における慢性炎症と恒常性破綻のメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 菅波孝祥
  • 学会等名: 第48回日本臨床免疫学会総会 ワークショップ3：慢性炎症と恒常性の破綻
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [備考] 東海国立大学機構名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤 (2022)
  • 発明者名: 菅波孝祥、田中都、浅原哲子、西村秀雄
  • 権利者名: 東海国立大学機構/京都医療センター/神戸医療産業都市推進機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-100812
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子
  • 権利者名: 東海国立大学機構・東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国
• [産業財産権] 非アルコール性脂肪肝炎治療用医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 田村篤志、由井伸彦、菅波孝祥、伊藤美智子
  • 権利者名: 東京医科歯科大学/東海国立大学機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-139225
  • 出願年月日: 2020