| 研究課題/領域番号 |
20H03452
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 (2023)
東北医科薬科大学 (2020-2022) |
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研究代表者 |
井ノ口 仁一 大阪大学, 大学院理学研究科, 特任教授(常勤) (70131810)
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| 研究分担者 |
狩野 裕考 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (40774279)
稲森 啓一郎 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (70710375)
新田 昂大 東北医科薬科大学, 薬学部, ポスト・ドクター (30847976)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | ガングリオシドGM3 / TLR4 / Caspase4/11 / パイロトーシス / 敗血症 / 抗炎症薬 / マクロファージ / Caspase4／11 / 敗血症モデル / スフィンゴ糖脂質 / 炎症生疾患 / Caspase 4/11 / グリボシドGb3 / 慢性炎症 / RAGE / LPS / HMGB1 / IL 1-alpha / グロボシドGb3 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
GM3やGb3には、異なるセラミド構造を持つ多様な分子種が存在し、TLR4の内因性モジューレーターとして機能していることを見出している。極長鎖飽和GM3分子種は、LPS刺激によるマクロファージのTLR4受容体活性化を介した炎症性サイトカイン産生を著しく増大させた。一方、長鎖GM3分子種はTLR4受容体の活性化を抑制した。メタボリックシンドローム発症初期においては、抗炎症性長鎖GM3分子種が減少し、炎症性疾患の発症に関与している可能性がある。GM3やGb3分子種の発現変動パターンと、さまざまな疾患との関連性が明らかになれば、慢性炎症性疾患の新規診断・治療法の開発に貢献するものと期待される。
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| 研究実績の概要 |
自然免疫受容体Toll-like receptor 4（TLR4）やCaspase4/11（Casp4/11）を介した炎症反応は、多様な急性及び慢性炎症性疾患の強力な増悪因子となる。 これらのリポ多糖受容体は、LPSに加えて炎症時に核から細胞外に放出されるDAMPsであるHMGB1をはじめとする生体内の様々な炎症トリガー因子(アラーミン)によって2量体化/オリゴマー化が促進されて活性化することが知られているが、その制御機構の全貌は明らかではない。
GM3はヒト血液中の主要なガングリオシドである。我々は、極長鎖GM3（アシル鎖長 C22, C24など）は単球・マクロファージ上のTLR4のLPSやHMGB1による活性化を強く促進し、反対に長鎖GM3（C16, C18など）は抑制することから、GM3分子種バランスは生体恒常性の維持に関与することを見出している。
最近我々は、極長鎖GM3は、細胞内のリポ多糖受容体であるCasp4/11を介した炎症性細胞死（ピロトーシス）を大きく亢進させ、反対に、長鎖GM3は、それらの応答を強く抑制することを見出した。そこで、リコンビナントCasp4: rCASP4(C258A)を調製し、GM3分子種のCasp4オリゴマー化に対する影響を検討した。その結果、VLCFA-GM3（GM3C24）は活性化オリゴマー（Octamer）の形成を強力に促進した。LPS投与によって敗血症ショックを誘導したマウスの腹腔内にVLCFA-GM3（GM3C24）を投与すると、IL-1αの血中濃度が有意に上昇した。一方、LCFA-GM3 (GM3C16)の投与は、TNFおよびIL-1α血中濃度が有意に低下しており、明らかな抗炎症効果が確認された。TLR4とCasp4/11を同時に制御可能な抗炎症薬は知られていないことから、GM3は今後有望な創薬シーズとなることが期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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