| 研究課題/領域番号 |
20H03452
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49010:病態医化学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 (2023)
東北医科薬科大学 (2020-2022) |
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研究代表者 |
井ノ口 仁一 大阪大学, 大学院理学研究科, 特任教授(常勤) (70131810)
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| 研究分担者 |
狩野 裕考 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (40774279)
稲森 啓一郎 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (70710375)
新田 昂大 東北医科薬科大学, 薬学部, ポスト・ドクター (30847976)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
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| キーワード | ガングリオシドGM3 / 内因性リガンド / DAMPs(アラーミン) / PAMPs / 肥満 / TLR4 / Caspase4/11 / 炎症性細胞死(パイロトーシス) / パイロトーシス / 敗血症 / 抗炎症薬 / マクロファージ / Caspase4／11 / 敗血症モデル / スフィンゴ糖脂質 / 炎症生疾患 / Caspase 4/11 / グリボシドGb3 / 慢性炎症 / RAGE / LPS / HMGB1 / IL 1-alpha / グロボシドGb3 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
GM3やGb3には、異なるセラミド構造を持つ多様な分子種が存在し、TLR4の内因性モジューレーターとして機能していることを見出している。極長鎖飽和GM3分子種は、LPS刺激によるマクロファージのTLR4受容体活性化を介した炎症性サイトカイン産生を著しく増大させた。一方、長鎖GM3分子種はTLR4受容体の活性化を抑制した。メタボリックシンドローム発症初期においては、抗炎症性長鎖GM3分子種が減少し、炎症性疾患の発症に関与している可能性がある。GM3やGb3分子種の発現変動パターンと、さまざまな疾患との関連性が明らかになれば、慢性炎症性疾患の新規診断・治療法の開発に貢献するものと期待される。
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| 研究成果の概要 |
GM3はヒト血液中の主要なガングリオシドである。我々は、極長鎖GM3（アシル鎖長 C22, C24など）は、LPSや代表的アラーミンであるHMGB1によるTLR4の活性化を強く促進し、反対に長鎖GM3（C16, C18など）は抑制することから、TLR4の活性化を正負両方向に制御する“内因性リガンド”であることを見出した。さらに、極長鎖GM3はCasp4/11を介したパイロトーシスを大きく亢進させ、反対に、長鎖GM3 は、それらの応答を強く抑制した。「GM3はその分子種多様性によりこれらのリポ多糖受容体を正負両方向に制御する生理活性脂質である」ことが明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本課題の推進により、GM3分子種の発現バランスが自然免疫受容体を介して生体恒常性を制御する新機構と、その破綻による疾患発症機序が解明され、GM3の広範な医薬応用性が世界に先駆けて提示されるものと期待される。
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