α-Synuclein凝集シード形成のリスクとなる細胞内環境要因の解明

• 研究課題/領域番号: 20H03453
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 今居 譲 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (30321730)
• 研究分担者: 井下 強 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (20601206) ; 柴 佳保里 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30468582)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2021年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2020年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: α-Synuclein / パーキンソン病 / 脂質 / ミトコンドリア / ショウジョウバエ / iPS細胞 / リン脂質 / CHCHD2 / リソソーム / 脂質解析 / PLA2G6 / iPS / ELOVL7

研究開始時の研究の概要

パーキンソン病の原因となるα-Synucleinがプリオン様の性質をもち、神経回路を伝搬することが明らかになりつつある。この発見から、「α-Synucleinの種（凝集化した病因型α-Synuclein）をいかに生じさせないか」が本疾患の最も効果的な予防法の基幹となる。本研究では、α-Synucleinの種の生成と除去の機序を、臨床エビデンスが得られているミトコンドリアと脂質の２つのリスク要因から探索する。具体的には、ミトコンドリアが発するリソソーム制御シグナルの同定とその障害（種の除去の機序）、リン脂質の恒常性の破綻が招くα-Synucleinの不安定化（種生成の機序）について解明する。

研究成果の概要

本課題は、ミトコンドリアと脂質の変調がα-Synucleinの凝集要因となる機序をiPS細胞、ショウジョウバエモデルを用いて明らかにすることを目的とした。ミトコンドリア関連パーキンソン病(PD)原因遺伝子CHCHD2変異モデルでは、リソソームの機能低下がα-Synucleinの凝集分解の障害となる可能性が示唆された。一方、脂質代謝に関わるPD原因遺伝子PLA2G6とVPS13C、脳内鉄蓄積を伴う神経変性症候群の原因遺伝子C19orf12のノックアウトハエを用いてオミックス解析を実施し、α-Synuclein凝集リスク脂質とその責任酵素のスクリーニングを進め、候補遺伝子を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パーキンソン病の発症の主要な原因はα-Synucleinの凝集が神経回路を伝播・拡大することであると考えられている。従って、凝集の原因を明らかにし、疾患の予防に努めることがパーキンソン病克服の最良の方法である。本課題で進めたα-Synuclein凝集の原因となるミトコンドリア遺伝子変異によるリソソーム機能の低下、リスク脂質代謝遺伝子の同定、リスクとなる脂質膜の状態の理解は、疾患の予防手段を開発するために寄与すると考える。

研究成果

• [国際共同研究] Institute of Neurogenomics(ドイツ)
• [国際共同研究] National Taiwan University/National Health Research Institutes/Changhua Christian Hospital(その他の国・地域（台湾）)
• [雑誌論文] Parkinson disease-associated Leucine-rich repeat kinase regulates UNC-104-dependent axonal transport of Arl8-positive vesicles in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoshita T, Liu J-Y, Taniguchi D, Ishii R, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 12 ページ: 105476-105476
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105476
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological evaluation of the LRRK2 G2385R risk variant for Parkinson’s disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tezuka T, Taniguchi D, Sano M, Shimada T, Oji Y, Tsunemi T, Ikeda A, Li Y, Yoshino H, Ogata J, Shiba-Fukushima K, Funayama M, Nishioka K, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: NPJ Parkinsons Dis. 巻: 8 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1038/s41531-022-00367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α-Synuclein V15A variant in familial Parkinson's disease exhibits a weaker lipid-binding property. (2022)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Shimonaka S, Shiba-Fukushima K, Ogata J, Yoshino H, Okuzumi A, Hatano T, Motoi Y, Hirunagi T, Katsuno M, Shindou H, Funayama M, Nishioka K, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 37 号: 10 ページ: 2075-2085
  • DOI: 10.1002/mds.29162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu J-Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Yoshida K, Ishihama Y, Imai Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 31 号: 15 ページ: 2623-2638
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodegeneration-associated mitochondrial proteins, CHCHD2 and CHCHD10-what distinguishes the two? (2022)
  • 著者名/発表者名: Aya Ikeda
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.996061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Manifestations and Molecular Backgrounds of Parkinson's Disease Regarding Genes Identified From Familial and Population Studies (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Kenya、Imai Yuzuru、Yoshino Hiroyo、Li Yuanzhe、Funayama Manabu、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 13 ページ: 764917-764917
  • DOI: 10.3389/fneur.2022.764917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel LRRK2 Variant p.G2294R in the WD40 Domain Identified in Familial Parkinson’s Disease Affects LRRK2 Protein Levels (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Jun、Hirao Kentaro、Nishioka Kenya、Hayashida Arisa、Li Yuanzhe、Yoshino Hiroyo、Shimizu Soichiro、Hattori Nobutaka、Imai Yuzuru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 7 ページ: 3708-3708
  • DOI: 10.3390/ijms22073708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Syntaxin 17, an ancient SNARE paralog, plays different and conserved roles in different organisms (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Shun、Arasaki Kohei、Tokutomi Natsuki、Imai Yuzuru、Inoshita Tsuyoshi、Hattori Nobutaka、Sasaki Taeko、Sato Miyuki、Wakana Yuichi、Inoue Hiroki、Tagaya Mitsuo
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 134 号: 22
  • DOI: 10.1242/jcs.258699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial: Molecular Links Between Mitochondrial Damage and Parkinson's Disease and Related Disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai Yuzuru、Kim Kiyoung、Wu Zhihao、Sato Shigeto
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.734475
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UQCRC1 engages cytochrome c for neuronal apoptotic cell death (2021)
  • 著者名/発表者名: Hung Yu-Chien、Huang Kuan-Lin、Chen Po-Lin、Li Jeng-Lin、Lu Serena Huei-An、Chang Jui-Chih、Lin Han-Yi、Lo Wen-Chun、Huang Shu-Yi、Lee Tai-Ting、Lin Tai-Yi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka、Liu Chin-San、Tsai Su-Yi、Chen Chun-Hong、Lin Chin-Hsien、Chan Chih-Chiang
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 12 ページ: 109729-109729
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109729
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-fat diet-induced activation of SGK1 promotes Alzheimer’s disease-associated tau pathology (2021)
  • 著者名/発表者名: Elahi Montasir、Motoi Yumiko、Shimonaka Shotaro、Ishida Yoko、Hioki Hiroyuki、Takanashi Masashi、Ishiguro Koichi、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1693-1710
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipids: Key Players That Modulate -Synuclein Toxicity and Neurodegeneration in Parkinson’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Akio Mori, Yuzuru Imai, Nobutaka Hattori
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 9 ページ: 9-9
  • DOI: 10.3390/ijms21093301
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Editorial for the Special Issue “Animal Models of Parkinson’s Disease and Related Disorders” (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21 号: 12 ページ: 4250-4250
  • DOI: 10.3390/ijms21124250
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] PINK1-Parkin signaling in Parkinson's disease: Lessons from Drosophila. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 159 ページ: 40-46
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.01.016
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ.,Inomata M., et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 若年性パーキンソン病原因遺伝子産物Parkinの活性化メカニズムの新規知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism and autophagosome-lysosome trafficking in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiina K, Mori A, Miki Y, Murakami M, Ueno N, Miura Y, Hatano T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 8th International symposium on NBIA
  • 国際学会
• [学会発表] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Funayama M, Yoshida M, Li Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Meng H, Amo T, Aiba I, Saito Y, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Nishioka K, Imai Y, Sobue G, Hattori N, JaCALS
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Loss of MPAN-associated C19orf12 causes alteration of lipid metabolism in Drosophila. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiina K, Mori A, Miki Y, Murakami M, Ueno N, Miura Y, Hatano T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: 第63回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu J-Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Drosophila VPS13 regulates neuronal synaptic activity and mitochondrial homeostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Imai Y, Hattori N
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] Screening of lipid species and associated enzymes that participate in α-synuclein aggregation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasahara R, Ogata J, Shiina K, Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y
  • 学会等名: MBSJ2022
• [学会発表] ミトコンドリア変性とパーキンソン病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第20回日本ミトコンドリア学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] αシヌクレインの凝集要因、生体膜脂質とミトコンドリア (2021)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第35回日本大脳基底核研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism of α-Synuclein aggregation by the disturbance of biomembrane remodelling (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 学会等名: “LIFS Seminar Series”, at Devision of Life Science, Hong Kong University of Science and Technology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病病態に関与するリン脂質変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第 63 回日本神経化学会大会 公募シンポジウム７「脂質が制御する神経機能」
  • 招待講演
• [図書] Experimental Models of Parkinson’s Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuzuru Imai
  • 総ページ数: 228
  • 出版者: Humana Press
• [備考] パーキンソン病病態解明研究講座 研究
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/k4.html
• [備考] 順天堂大学大学院 医学研究科 パーキンソン病病態解明研究講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/
• [備考] 順天堂大学大学院 パーキンソン病病態解明研究講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/parkinsons_disease/
• [備考] 順天堂大学大学院医学系研究科 パーキンソン病病態解明研究講座 研究紹介動画
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20200325-02.html