自己免疫疾患・アレルギー疾患の病態を制御するTIM分子の機能解明

• 研究課題/領域番号: 20H03472
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338316)
• 研究分担者: 原田 紀宏 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10465065) ; 安倍 能之 順天堂大学, 医学部, 助教 (10647027) ; 多田 昇弘 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (50338315)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 免疫学 / 炎症 / 喘息 / アレルギー疾患 / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ / 免疫 / アレルギー / 診断薬

研究開始時の研究の概要

本研究は、TIM-4、LMIR5、TIM-3の発現局在や発現制御機構、シグナル伝達経路を解明し、炎症の慢性化にどのように関与するのか明確にする。また疾患によってTIM-4を発現する細胞の種類によって炎症の慢性化に特徴的な違いがあるか検討するために、マウスTIM-4の切断部位を同定し、細胞ごとに変異させた非遊離型TIM-4マウスを作製して、各種疾患モデルにおける特徴的な機能の違いを検証する。また炎症の定量化を目指し、ヒトTIM-4を高感度に測定する方法を確立し、関節リウマチ患者やSLE患者、喘息患者の血清からヒトTIM-4を測定して、発症や病態との相関を検討して臨床応用に向けた基盤を構築する。

研究成果の概要

細胞膜外で切断される遊離型TIM-4(sTIM-4)の存在を発見し、炎症細胞に発現するCD300bと結合して、喘息モデルマウスの病態形成に深く関わることを明らかにした。sTIM-4を高感度に測定するELISAを構築し、喘息患者の血清中のsTIM-4を測定して、血清sTIM-4が喘息患者の喘息重症度に相関していることを示した。さらに膠原病患者血清のsTIM-4を測定した結果、関節リウマチ患者の血清sTIM-4量は、他の膠原病患者の血清sTIM-4値よりも有意に高値になることを示した。関節リウマチの活動性の指標として用いられている、MMP-3とCRPと血清sTIM-4値は有意な相関を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節リウマチを初めとする自己免疫疾患や喘息・アレルギー疾患の増加が大きな社会問題となるなかで、sTIM-4は慢性化炎症を誘導あるいは維持している重要な働きを持つ分子である可能性が高く、自己免疫疾患やアレルギー疾患の治療を目的とした新たな標的分子として、また補助診断あるいは治療効果や予後予測に際して有用なサロゲートマーカーになるのではないかと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] The Washington University/University of Pittsburgh/University of Wisconsin(米国)
• [国際共同研究] Pusan National University(韓国)
• [国際共同研究] The Washington University/University of Pittsburgh/University of Wisconsin(米国)
• [国際共同研究] Pusan National University(韓国)
• [国際共同研究] The Washington University/University of Pittsburgh/University of Wisconsin(米国)
• [国際共同研究] Pusan National University(韓国)
• [国際共同研究] University of Wisconsin/University of Pittsburgh/The Washington University(米国)
• [雑誌論文] MAP3K19 Affects TWEAK-Induced Response in Cultured Bronchial Epithelial Cells and Regulates Allergic Airway Inflammation in an Asthma Murine Model (2023)
  • 著者名/発表者名: Sandhu Yuuki、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Nishimaki Takayasu、Sasano Hitoshi、Tanabe Yuki、Takeshige Tomohito、Matsuno Kei、Ishimori Ayako、Katsura Yoko、Ito Jun、Akiba Hisaya、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Current Issues in Molecular Biology 巻: 45 号: 11 ページ: 8907-8924
  • DOI: 10.3390/cimb45110559
• [雑誌論文] A high-sensitivity ELISA for detection of human FGF18 in culture supernatants from tumor cell lines (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Y, Komazawa-Sakon S, Tanaka M, Kanokogi T, Moriwaki K, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Entzminger K.C., Okumura C.J., Maruyama T, Nakano H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 675 ページ: 71-77
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.06.070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pretreatment Frequency of Circulating Th17 Cells and FeNO Levels Predicted the Real-World Response after 1 Year of Benralizumab Treatment in Patients with Severe Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Sandhu Yuuki、Harada Norihiro、Sasano Hitoshi、Harada Sonoko、Ueda Shoko、Takeshige Tomohito、Tanabe Yuki、Ishimori Ayako、Matsuno Kei、Abe Sumiko、Nagaoka Tetsutaro、Ito Jun、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Izuhara Kenji、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 3 ページ: 538-538
  • DOI: 10.3390/biom13030538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gasdermin D-mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi R, Kamachi F, Nakamura M, Yamazaki S, Kamiya T, Takasugi M, Cheng Y, Nonaka Y, Yukawa-Muto Y, Thuy LTT, Harada Y, Arai T, Loo TM, Yoshimoto S, Ando T, Nakajima M, Taguchi H, Ishikawa T, Akiba H, Miyake S, Kubo M, Iwakura Y, Fukuda S, Chen WY, Kawada N, Rudensky A, Nakae S, Hara E, Ohtani N
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 7 号: 72 ページ: abl7209
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.abl7209
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Japanese Cedar Pollen Sublingual Immunotherapy on Asthma Patients with Seasonal Allergic Rhinitis Caused by Japanese Cedar Pollen (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueda Shoko、Ito Jun、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Sasano Hitoshi、Sandhu Yuuki、Tanabe Yuki、Abe Sumiko、Shiota Satomi、Kodama Yuzo、Nagaoka Tetsutaro、Makino Fumihiko、Chiba Asako、Akiba Hisaya、Atsuta Ryo、Miyake Sachiko、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 4 ページ: 518-518
  • DOI: 10.3390/biom12040518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tim4 recognizes carbon nanotubes and mediates phagocytosis leading to granuloma formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Tsugita M, Hoshikawa Y, Morita M, Ito F, Yamaguchi SI, Xie Q, Noyori O, Yamaguchi T, Takada A, Saitoh T, Toyokuni S, Akiba H, Nagata S, Kinoshita K, Nakayama M
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 34 号: 6 ページ: 108734-108734
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108734
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chitin induces steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshige Tomohito、Harada Norihiro、Harada Sonoko、Ishimori Ayako、Katsura Yoko、Sasano Hitoshi、Sandhu Yuuki、Matsuno Kei、Makino Fumihiko、Ito Jun、Atsuta Ryo、Akiba Hisaya、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 70 号: 3 ページ: 343-350
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.12.004
  • NAID: 130008064045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ImmunoPET Imaging of TIM-3 in Murine Melanoma Models. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei W, Jiang D, Lee HJ, Engle JW, Akiba H, Liu J, Cai W.
  • 雑誌名: Adv Ther 巻: 3 号: 7 ページ: 2000018-2000018
  • DOI: 10.1002/adtp.202000018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of costimulatory CD27/CD70 pathway promotes corneal allograft survival (2020)
  • 著者名/発表者名: Narimatsu A, Hattori T, Hiroki Ueno et al
  • 雑誌名: Experimental eye research 巻: 199 ページ: 108190-108190
  • DOI: 10.1016/j.exer.2020.108190
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of clinical utility of soluble TIM-4 in rheumatoid arthritis patient serum (2024)
  • 著者名/発表者名: Hisaya Akiba, Yoshiyuki Abe, Yoko Tabe, Naoto Tamura, Sachiko Miyake
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Role of MAP3K19 in Allergic Airway Inflammation of Asthma (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Sandhu, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Hitoshi Sasano, Simiko Abe, Shoko Ueda, Takayasu Nishimaki, Yoshihiko Sato, Takayasu Watanabe, Tomohito Takeshige, Kei Matsuno, Jun Ito, Hisaya Akiba, Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Circulating MAIT cells, neutrophils, and periostin as biomarkers for mepolizumab in asthmatics (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Sasano, Norihiro Harada, Sonoko Harada, Tomohito Takeshige, Yuuki Sandhu, Yuki Tanabe, Ayako Ishimori, Kei Matsuno, Tetsutaro Nagaoka, Jun Ito, Asako Chiba, Hisaya Akiba, Ryo Atsuta, Kenji Izuhara, Sachiko Miyake, and Kazuhisa Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] TIM-4 regulates mast cell activation and allergic airway inflammation by binding to CD300b (2023)
  • 著者名/発表者名: 田辺悠記、秋葉久弥、原田紀宏、原田園子、伊藤潤、蒲池史卓、三宅幸子、高橋和久
  • 学会等名: 第63回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 培養気道上皮細胞とOVA誘発喘息マウスモデルにおけるMAP3K19の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三道ユウキ、原田紀宏、原田園子、笹野仁史、安部寿美子、上田翔子、西牧孝泰、佐藤良彦、渡邉敬康、竹重智仁、松野圭、伊藤潤、秋葉久弥、高橋和久
  • 学会等名: 東京呼吸器リサーチフォーラム
• [学会発表] 末梢血中MAIT細胞、好中球、血清ぺリオスチンのメポリズマブ治療効果予測バイオマーカーとしての可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 笹野 仁史、原田 紀宏、原田 園子、竹重智仁、三道 ユウキ、田辺 悠記、石森絢、松野圭、長岡鉄太郎、伊藤 潤、千葉麻子、秋葉久弥、熱田了、出原賢治、三宅幸子、高橋和久
  • 学会等名: 第3回日本喘息学会学術大会
• [学会発表] Tim4による炭素微粒子の認識および炎症応答の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒岩美希、山口慎一郎、加藤慶宜、秋葉久弥、中山勝文
  • 学会等名: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [学会発表] スギ花粉症合併喘息患者における舌下免疫療法による症状改善効果と末梢血リンパ球分画の変化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 上田翔子、伊藤潤、原田園子、笹野仁史、三道ユウキ、田辺悠記、安部寿美子、渡邉敬康、佐藤良彦、西牧孝泰、牧野文彦、塩田智美、児玉裕三、長岡鉄太郎、千葉麻子、秋葉久弥、三宅幸子、熱田了、原田紀宏、高橋和久
  • 学会等名: 第88回臨床アレルギー研究会
• [学会発表] Soluble TIM-4 levels in serum are associated with severe asthma phenotype. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Tanabe, Hisaya Akiba, Norihiro Harada, and Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会
• [学会発表] Soluble TIM-4 levels in serum are associated with severe asthma phenotype. (2021)
  • 著者名/発表者名: Y. Tanabe, H. Akiba, N. Harada, K. Matsuno, J. Ito, S. Miyake, K. Takahashi
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] Steroid-resistant airway inflammation in mice induced by chitin. (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Takeshige, N. Harada, S. Harada, A. Ishimori, Y. Katsura, H. Sasano, Y. Sandhu, K. Matsuno, F. Makino, J. Ito, R. Atsuta, H. Akiba, K. Takahashi
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [学会発表] 気管支喘息患者における血中可溶性TIM-4濃度 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田辺悠記、原田紀宏、原田園子、笹野仁史、三道ユウキ、 松野圭、竹重智仁、牧野文彦、伊藤潤、熱田了、三宅幸子、高橋和久、秋葉久弥
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 喘息モデルマウスにおけるキチン誘導性ステロイド抵抗性気道炎症の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹重智仁、原田紀宏、石森絢子、松野圭、原田園子、笹野仁史、田辺悠記、三道ユウキ、桂蓉子、牧野文彦、伊藤潤、秋葉久弥、高橋和久
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [備考] 順天堂大学医学部免疫学講座
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/meneki/home.html