| 研究課題/領域番号 |
20H03483
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49050:細菌学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
松本 壮吉 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30244073)
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| 研究分担者 |
白井 剛 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (00262890)
伊東 孝祐 新潟大学, 自然科学系, 准教授 (20502397)
真柳 浩太 九州大学, 薬学研究院, 講師 (50418571)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2020年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
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| キーワード | 結核 / 非結核性抗酸菌 / らい菌 / 抗酸菌 / 薬剤パーシスター / 天然変性蛋白質 / DNA凝集 / 休眠 / IDR / tuberculosis / パーシスター / 薬剤 / 核様体蛋白質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
結核菌の天然変性蛋白質が、様々な分子と菌体内外で不規則に、しかし必然的に会合して、機能や代謝の変化を生み、その結果、菌に個性が生まれ、ひいては結核菌集団の多様性が生じる可能性を検証する。天然変性蛋白質の発現抑制や発現増強によって、遺伝子発現、持続感染性（病原性）、薬剤トレランスの発生、パーシスター化、休眠・再増殖などの多様性に変化が生じるかを検討する。その分子論的根拠として、天然変性蛋白質の結合標的を明らかにし、会合が機能に及ぼす影響を、原子レベルでの構造解析から、感染における生体の役割までを解析して明かにすることを目指す。
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| 研究成果の概要 |
ゲノムの可塑性が極めて低い結核菌には、DNAの変異に依存しない、未知の多様性を得る機構があると考えた。結核菌の主要なDNA結合性蛋白質であるMDP1は、天然変性蛋白質であるから、その不定性による多様性について構造学的に検討した。その結果MDP1は、塩基配列に左右されず、両面テープのように、あるDNA領域を貼り合わせ、それを起点に連鎖的なDNAの架橋を起こし、ひいては特定の遺伝子領域を凝集させることが分かった。つまりゲノム上の無作為な部位の遺伝子サイレンシンを誘導すると考えられる。天然変性蛋白質の「気まぐれ」な振る舞いが、菌の個性の創出と集団としての多様性獲得に寄与する機構を初めて示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究課題は、天然変性蛋白質（IDP）による、生物の多様性の獲得機構を、初めて具体的に示したと思われる。細菌に認められる薬剤パーシスター化は、多様性による菌の生き残り戦術の好例だが、結核菌を含む抗酸菌は、特に休眠して薬剤の標的代謝を止めるためにパーシスター化しやすい。よって抗酸菌症の治療期間は半年から数年に及び、社会に大きな負担を強いている。抗酸菌の多様性の獲得や休眠誘導の重要なメカニズムを明らかにしたことは、難治性抗酸菌症の治療法開発に直結すると期待される。また癌や神経変性疾患などIDPが原因の難病も多い。IDPの機能解析が、感染症のみならず広範に、病気の制御法に結びつくことも期待される。
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