肥満抵抗性を付与する腸内細菌由来代謝物の探索と作用メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 20H03490
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49050:細菌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金 倫基 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (00620220)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 腸内細菌 / 肥満 / 代謝物

研究開始時の研究の概要

肥満は世界的に増加傾向にあり、致命的な慢性疾患を引き起こすリスクを上昇させることが知られている。そのため、肥満の抑制は予防医学上極めて重要な課題となっている。近年、腸内細菌が肥満の制御に重要な役割を果たしていることが次第に明らかになってきたが、その分子メカニズムについてはほとんど明らかになっていない。本研究は、腸内細菌による肥満の抑制メカニズムを解明することを目的とする。

研究成果の概要

肥満は世界的に増加傾向にあり、致命的な慢性疾患を引き起こすリスクを上昇させることが知られている。そのため、肥満の抑制は予防医学上極めて重要な課題となっている。近年、腸内細菌が肥満の制御と深く関わっていることが強く示唆されている。我々は、腸内細菌の組成を変化させることにより、高脂肪食負荷後の肥満病態形成が強く抑制されるマウス（肥満抵抗性マウス）を見出した。さらに、肥満抵抗性マウスを用いた統合オミクス解析により、肥満の抑制に関わる新規の腸内細菌およびその代謝物を絞り込むことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸内細菌叢が宿主の代謝機能に影響を与えていることが次第に明らかになってきたが、腸内細菌による肥満抑制の詳細なメカニズムについては不明な点が多く残されている。そのため、我々は肥満の制御に関わる腸内細菌およびその代謝物を探索し、その作用メカニズムを解明したいと考えた。本研究により、腸内細菌叢を変化させることにより高脂肪食負荷後の体重増加や耐糖能の悪化が強く抑制される肥満抵抗性マウスを作製することができた。この肥満抵抗性マウスを解析することで、宿主の代謝機能低下を抑制する未同定の腸内細菌由来の代謝物およびその作用メカニズムを明らかにできる可能性があり、学術的・社会的意義は非常に高いと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Colonization of the live biotherapeutic product VE303 and modulation of the microbiota and metabolites in healthy volunteers (2022)
  • 著者名/発表者名: Dsouza M, Menon R, Crossette E, Bhattarai S, Schneider J, Kim YG, Reddy S, Caballero S, Felix C, Cornacchione L, Hendrickson J, Watson A, Minot S, Greenfield N, Schopf L, Szabady R, Patarroyo J, Smith W, Harrison P, Kuijper E, Kelly C, Olle B, Bobilev D, Bucci V, Roberts B, Faith J, Norman J.
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 30 号: 4 ページ: 583-598.e8
  • DOI: 10.1016/j.chom.2022.03.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cooperative action of gut-microbiota-accessible carbohydrates improves host metabolic function. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomioka S, Hase K, Y-G Kim et al.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 40 号: 3 ページ: 111087-111087
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] D-Tryptophan suppresses enteric pathogen and pathobionts and prevents colitis by modulating microbial tryptophan metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Seki Natsumi、Kimizuka Tatsuki、Gondo Monica、Yamaguchi Genki、Sugiura Yuki、Akiyama Masahiro、Yakabe Kyosuke、Uchiyama Jun、Higashi Seiichiro、Haneda Takeshi、Suematsu Makoto、Hase Koji、Kim Yun-Gi
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 8 ページ: 104838-104838
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104838
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary-protein sources modulate host susceptibility to Clostridioides difficile infection through the gut microbiota. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yakabe K, Hase K, Y-G Kim et al.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 40 号: 11 ページ: 111332-111332
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111332
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A randomized placebo-controlled trial of combination therapy with post-triple-antibiotic-therapy fecal microbiota transplantation and alginate for ulcerative colitis (FLAG): protocol (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa D., Zhang X., Nomura K., Seki N., Haraikawa M., Haga K., Shibuya T., Kim Y.G., Nagahara A.
  • 雑誌名: Front. Med. 巻: 9 ページ: 779205-779205
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.779205
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut Microbiota Reinforces Host Antioxidant Capacity via the Generation of Reactive Sulfur Species (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama J. , Akiyama M., Hase K., Kumagai Y., Kim Y.G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38(10) 号: 10 ページ: 110479-110479
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110479
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potentiation of methylmercury toxicity by combined metal exposure: in vitro and in vivo models of a restricted metal exposome (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M., Shinkai Y., Yamakawa H., Kim Y.G., Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chemosphere 巻: - ページ: 134374-134374
  • DOI: 10.1016/j.chemosphere.2022.134374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amino acid-based diet prevents lethal infectious diarrhea by maintaining body water balance in a murine citrobacter rodentium infection model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimizuka T., Seki N., Yamaguchi G., Akiyama M., Higashi S., Hase K., Kim Y.G.
  • 雑誌名: Nutirents 巻: 13(6) 号: 6 ページ: 1896-1896
  • DOI: 10.3390/nu13061896
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiota prevents sugar alcohol-induced diarrhea (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori K., Akiyama M., Seki N., Yakabe K., Hase K., Kim Y.G.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13(6) 号: 6 ページ: 2029-2029
  • DOI: 10.3390/nu13062029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macropinocytosis and SARS-CoV-2 cell entry (2021)
  • 著者名/発表者名: Sun X., Zheng W., Hua R., Liu Y., Wang L., Kim Y.G. , Liu X., Mimuro H., Shen Z., Li L., Yoshida S.
  • 雑誌名: Blood and Genomics 巻: 5(1) ページ: 1-12
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Seaweed dietary fiber sodium alginate suppresses the migration of colonic inflammatory monocytes and diet-induced metabolic syndrome via the gut microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Ejima R., Akiyama M., Sato H., Tomioka S., Yakabe K., Kimizuka T., Seki N., Fujimura Y., Hirayama A., Fukuda S., Hase K., Kim Y.G.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13(8) 号: 8 ページ: 2812-2812
  • DOI: 10.3390/nu13082812
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Commensal microbe-derived acetate suppresses NAFLD/NASH development via hepatic FFAR2 signalling in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki R., Onuki M., Hattori K., Ito M., Yamada T., Kamikado K., Kim Y.G., Nakamoto N., Kimura I., Clarke J.M., Kanai T, Hase K.
  • 雑誌名: Microbiome 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 188-188
  • DOI: 10.1186/s40168-021-01125-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specific adsorption of a β-lactam antibiotic: In vivo by an anion-exchange resin for protection of the intestinal microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Li S., Yakabe K., Zai K., Liu Y., Kishimura A., Hase K., Kim Y.G., Mori T., Katayama Y.
  • 雑誌名: Biomaterials Science 巻: 9(21) 号: 21 ページ: 7219-7227
  • DOI: 10.1039/d1bm00958c
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pancreatic glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Kigoshi Takaaki、Murasaki Sayuri、Arai Fujimi、Shimada Kaoru、Seki Natsumi、Kim Yun-Gi、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Kawano Kazuya、Ashida Hiroshi、Suzuki Toshihiko、Morimoto Masako、Saito Yukari、Sasou Ai、Goda Yuki、Yuki Yoshikazu、Inagaki Yutaka、Iijima Hideki、Suda Wataru、Hattori Masahira
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1067-1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adverse effects of methylmercury on gut bacteria and accelerated accumulation of mercury in organs due to disruption of gut microbiota (2021)
  • 著者名/発表者名: Seki N, Akiyama M, Yamakawa H, Hase K, Kumagai Y, Kim YG
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 46 号: 2 ページ: 91-97
  • DOI: 10.2131/jts.46.91
  • NAID: 130007980544
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding Host Immunity and the Gut Microbiota Inspires the New Development of Vaccines and Adjuvants (2021)
  • 著者名/発表者名: Yakabe K, Uchiyama J, Akiyama M, Kim YG
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 13(2) 号: 2 ページ: 163-163
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics13020163
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腸内細菌叢と免疫 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金倫基
  • 学会等名: 第125回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロバイオームモジュレーターによる疾患制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金倫基
  • 学会等名: 第26回腸内細菌学会 シンポジウム2『マイクロバイオームの制御と健康』
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内環境モジュレーターによる疾患制御～炎症性腸疾患を含めて～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 金倫基
  • 学会等名: 気仙薬剤師会研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内環境制御による健康維持 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金倫基
  • 学会等名: 日本食品科学工学会第69回大会 [C2] 『食による健康維持と安全性の確保』
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患予防と健康維持のための腸内環境モジュレーション (2022)
  • 著者名/発表者名: 金倫基
  • 学会等名: 第74回日本生物工学会大会 シンポストバイオの潮流～腸内代謝物の有益性と商品化
  • 招待講演
• [学会発表] Gut microbiota-accessible carbohydrates as modulators of microbial metabolism and host physiology (2022)
  • 著者名/発表者名: Yun-Gi Kim
  • 学会等名: IHMC (The International Human Microbiome Consortium Congress) 2022 Kobe. Session 10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸内環境制御によるサクセスフルエイジングの実現 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 第2回PAC国際シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の創薬応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 腸内デザイン学会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗肥満作用を発揮する腸内細菌関連代謝物の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗肥満作用を発揮する腸内細菌由来代謝物の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 第32回微生物シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌と肥満 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 第64回日本薬学会関東支部大会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内微生物を対象とした Live Biotherapeutic Productsの開発の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 第23回日本臨床腸内微生物学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の宿主生理機能や疾患に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: LO皮膚科学研究会（スカイクラブ）夏季プログラム
  • 招待講演
• [学会発表] 抗肥満作用を発揮する腸内細菌由来代謝物の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金 倫基
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [図書] 腸内細菌叢の変動因子と生活習慣病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口 元輝, 秋山 雅博, 金 倫基
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 機能性食品と薬理栄養
• [図書] 炎症性腸疾患をターゲットにした腸内細菌製剤の開発と現状 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢加部 恭輔, 金 倫基
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Medical Science Digest