単純ヘルペスウイルス新規遺伝子のさらなる再解読とin depth解析

• 研究課題/領域番号: 20H03492
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49060:ウイルス学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 哲久 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (40581187)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2020年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 単純ヘルペスウイルス / 非標準的遺伝子 / 新規遺伝子 / UL31.6 / HSV-1 / テグメント蛋白質 / decoding / NanoPore / リピート領域 / iORF

研究開始時の研究の概要

近年、リボソーム・プロファイリングや大規模mRNA解析の開発により、ヘルペスウイルスがコードする新規遺伝子に注目が集まっている。最近、申請者は、実際に細胞内で「安定発現」する新規遺伝子を効率的に同定可能な「ウイルス遺伝子decoding法」を開発し、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)にのみコードされ、脳炎発症を司る非標準的翻訳産物 ’internarl ORF (iORF)’を同定した。本研究では、本技術を基盤に、(i) HSV-1リピート領域にコードされる新規遺伝子の機能解析等を実施し、HSVがコードする遺伝情報のさらなる解読を試みる。

研究成果の概要

最近、申請者は、実際に細胞内で安定発現する新規遺伝子を効率的に同定可能なウイルス遺伝子decoding法を開発し、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)にコードされ、ヘルペス脳炎の発症を司る非標準的翻訳産物を同定した。本研究では、本技術を基盤に、HSV-1リピート領域にコードされる2種類の新規遺伝子を同定し、その性状解析を完了した。また、HSV-1リピート領域外にコードされる2種類の新規遺伝子も追加同定し、1種類の新規遺伝子UL31.6が効率的なHSV-1の神経病原性の発揮に関与することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リボソーム内のmRNAを網羅同定し、ゲノム上の翻訳領域を同定するリボソーム・プロファイリング(Ribo-seq)は、翻訳産物の全体像を把握する画期的な手法である。近年、Ribo-seqは、ウイルスがコードする遺伝子産物の解読に使用されているが、Ribo-seqで同定された新規遺伝子が、本当に生物学的意義を有するのかは、不透明であり、さらなる解析が必要であった。このような研究動向のなか、申請者らは独自に確立したウイルス遺伝子解読法を突破口とし、新たなHSV-1神経病原性因子を同定した。一連の知見は、他のウイルス研究にも波及効果が期待できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] MYBBP1A is required for efficient replication and gene expression of herpes simplex virus 1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Nobe Moeka、Maruzuru Yuhei、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68 号: 4 ページ: 148-154
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies <i>in vivo</i> and neurovirulence (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ayano、Maruzuru Yuhei、Ohno Shiho、Nobe Moeka、Iwata Shuji、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kitazume Shinobu、Yamaguchi Yoshiki、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: mBio 巻: 14 ページ: 992-1023
  • DOI: 10.1128/mbio.00992-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a system to quantify wild‐type herpes simplex virus-induced cell-cell fusion reveals a role of N‐glycosylation of HSV‐1 envelope glycoprotein B in cell?cell fusion (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukui Ayano、Maruzuru Yuhei、Takeshima Kosuke、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 67 号: 3 ページ: 114-119
  • DOI: 10.1111/1348-0421.13050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, Takaada Y, Shinojima A, Shindo R, Shoji T, Hamano S, Ogawa E, Sato R, Miyake K, Kato A, Kawaguchi Y, Nishitani-Isa M, Izawa K, Nishikomori R, Yasumi T, Suzuki T, Dohmae N, Uemura T, Barber GN, Arai H, Waguri S, Taguchi T.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 25 号: 3 ページ: 453-466
  • DOI: 10.1038/s41556-023-01098-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Redundant and Specific Roles of A-Type Lamins and Lamin B Receptor in Herpes Simplex Virus 1 Infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.01429-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the orphan transporter SLC35E1 in the nuclear egress of herpes simplex virus 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Fumio Maeda, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Misato Shibazaki, Ryota Sato, Takuma Shibata, Kensuke Miyake, Hiroko Kozuka-Hata, Masaaki Oyama, Eigo Shimizu, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Shungo Adachi, Tohru Natsume, Koh Takeuchi, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Jun Arii, Yasushi Kawaguchi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: - 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1128/jvi.00306-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the Arginine Cluster in the Disordered Domain of Herpes Simplex Virus 1 UL34 for the Recruitment of ESCRT-III for Viral Primary Envelopment (2022)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Takeshima Kosuke、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Nakayama Yoshitaka、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 96 号: 2
  • DOI: 10.1128/jvi.01704-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the DNA Binding Activity of Herpes Simplex Virus 1 VP22 in Evading AIM2-Dependent Inflammasome Activation Induced by the Virus (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 5
  • DOI: 10.1128/jvi.02172-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a herpes simplex virus 1 gene encoding neurovirulence factor by chemical proteomics (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Akihisa、Adachi Shungo、Kawano Shuichi、Takeshima Kousuke、Watanabe Mizuki、Kitazume Shinobu、Sato Ryota、Kusano Hideo、Koyanagi Naoto、Maruzuru Yuhei、Arii Jun、Hatta Tomohisa、Natsume Tohru、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4894-4894
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18718-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Phosphatidylethanolamine Biosynthesis in Herpes Simplex Virus 1-Infected Cells in Progeny Virus Morphogenesis in the Cytoplasm and in Viral Pathogenicity in Vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Fukui Ayano、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Arai Hiroyuki、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.01572-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ESCRT-III controls nuclear envelope deformation induced by progerin (2020)
  • 著者名/発表者名: Arii Jun、Maeda Fumio、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18877-18877
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75852-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoregulation of a Conserved Herpesvirus Tegument Protein by a Virally Encoded Protein Kinase in Viral Pathogenicity and Potential Linkage between Its Evolution and Viral Phylogeny (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibazaki Misato、Kato Akihisa、Takeshima Kosuke、Ito Jumpei、Suganami Mai、Koyanagi Naoto、Maruzuru Yuhei、Sato Kei、Kawaguchi Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 18 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1128/jvi.01055-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1細胞・亜集団・集団レベルの統合的解析によるHSV-1新規遺伝子発現制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴雄平, 野邊萌香, 福井文望, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1感染におけるLamin A/C、およびLBRの重複した役割とLamin A/C特異的な役割の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1蛋白質量と子孫ウイルス産生量の直接的関係の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野邊萌香, 丸鶴雄平, 竹島功高, 小柳直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルスICP22とFACT complexの相互作用はウイルスの遺伝子発現と病原性に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 劉少聰, 丸鶴雄平, 福井文望, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1脳炎を制御する新規テグメント蛋白質UL31.6の性状解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久, 岩﨑亮二, 竹島功高, 中山佳尚, 丸鶴雄平, 小栁直人, 川野秀一, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1宿主抵抗性因子に対する新規回避機構の解明とその応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久, 播磨勇人, 恒川雄二, 五十嵐学, 喜多村晃一, 若江亨祥, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 岡田尚巳, 村松正道, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス1型 glycoprotein BにおけるAsn-141上の糖鎖修飾はウイルスの病態発現とヒトγグロブリンによる免疫回避に寄与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 福井文望, 丸鶴雄平, 野邊萌香, 岩田修治, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1 UL7の根幹的機能発現を司るリン酸化制御機構の生物学的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 淡中崇徳, 竹島功高, 岩﨑亮二, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第36回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] Identification of a cryptic HSV-1 protein, UL31.6, as a novel neurovirulence factor (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Kato, Ryoji Iwasaki, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies in vivo and neurovirulence (2023)
  • 著者名/発表者名: Ayano Fukui, Yuhei Maruzuru, Shiho Ohno, Moeka Nobe, Shuji Iwata, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Shinobu Kitazume, Yoshiki Yamaguchi, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Direct relationship between protein expression levels and progeny yield of HSV-1 unveils a rate-limiting step for virus production (2023)
  • 著者名/発表者名: Moeka Nobe, Yuhei Maruzuru, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi, Shungo Adachi, Fumio Maeda, Hideo Kusano, Tohru Natsume
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory mimicry of cyclin-dependent kinases by conserved herpesvirus protein kinases (2023)
  • 著者名/発表者名: Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Yasushi Kawauchi
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] A-type lamins and the lamin B receptor play redundant and specific roles in herpes simplex virus 1 infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Effective down-regulation of HSV-1 UL7 by tyrosine phosphorylation in vitro and in vivo (2023)
  • 著者名/発表者名: Takanori Tannaka, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: International Herpesvirus Workshop 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of a cryptic HSV-1 protein UL31.6 on HSV-1 replication and pathgenicity (2023)
  • 著者名/発表者名: Akihisa Kato, Ryoji Iwasaki, Kosuke Takeshima, Yuhei Maruzuru, Naoto Koyanagi, Yasushi Kawaguchi
  • 学会等名: 第21回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • 国際学会
• [学会発表] HSV-1遺伝子発現制御因子ICP22とFACT complexとの相互作用とその意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 劉少聰, 丸鶴雄平, 福井文望, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] リン酸化によるHSV-1 UL41 RNase活性の適切な制御はin vivoにおける効率的なウイルス増殖および病原性発現に重要である (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩田修治, 小栁直人, 加藤哲久, 岩﨑亮二, 淡中崇徳, 竹島功高, 丸鶴雄平, 川口寧
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス内因性免疫に対する新規回避機構の解明とヘルペス脳炎制御への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久, 播磨勇人, 恒川雄二, 五十嵐学, 喜多村晃一, 若江亨祥, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 岡田尚巳, 村松正道, 川口寧
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] １細胞から生体レベルの統合的解析によるHSV-1の新規遺伝子発現制御機構と創薬標的の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴雄平, 野邊萌香, 福井文望, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HSV-1遺伝子発現量を指標とした子孫ウイルス産生量の定量的解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野邊萌香, 丸鶴雄平, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1感染細胞におけるウイルス遺伝子発現不均一性の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴雄平, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 鈴木穣, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス1型エンベロープタンパク質における糖鎖修飾の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福井文望, 丸鶴雄平, 野邊萌香, 岩田修治, 小栁直人, 竹島功高, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] Lamin A/Cは単純ヘルペスウイルス1型のウイルス増殖を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 岩田修治, 江藤由佳, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1 De-envelopmentにおけるトランスポーターSLC35E1の役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田史雄, 加藤哲久, 竹島功高, 柴崎美里, 丸鶴雄平, 小栁直人, 有井潤, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] HSV-1非標準的遺伝子のさらなる解読と新規virion構成因子UL31.6の性状解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久, 岩崎亮二, 竹島功高, 中山佳尚, 淡中崇徳, 丸鶴雄平, 小栁直人, 川野秀一, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] 進化上保存されるHSV-1 UL7残基におけるリン酸化制御機構の生物学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 淡中崇徳, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第35回ヘルペスウイルス研究会
• [学会発表] ケミカル・プロテオミクスによる単純ヘルペスウイルス1型がコードする新規神経病原性因子のさらなる同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加藤哲久, 岩崎亮二, 竹島功高, 中山佳尚, 淡中崇徳, 丸鶴雄平, 小栁直人, 川野 秀一, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルス1型 glycoprotein Bの N型糖鎖修飾はウイルスの神経病原性とヒト中和抗体からの回避に寄与する (2022)
  • 著者名/発表者名: 福井文望, 丸鶴雄平, 野邊萌香, 岩田修治, 小栁直人, 竹島功高, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HSV-1 UL7の根幹的機能発現を司るリン酸化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 淡中崇徳, 竹島功高, 岩崎亮二, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HSV-1の感染不均一性を司る要因の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 丸鶴雄平, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 鈴木穣, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 感染の不均一性を利用した HSV-1増殖機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 野邊萌香, 丸鶴雄平, 竹島功高, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Hela細胞における単純ヘルペスウイルス1型のウイルス増殖に関与するLamin A/Cの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹島功高, 岩田修治, 江藤由佳, 有井潤, 丸鶴雄平, 小栁直人, 加藤哲久, 川口寧
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野HP
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html
• [備考]
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス病態制御分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/Kawaguchi-lab/KawaguchiLabTop.html